Фермент ремоделирования плазматической мембраны может стать новой мишенью для лекарств от раковых заболеваний

Американские исследователи показали, что фермент лизофосфатидилхолинацилтрансфераза (LPCAT1) — перспективная мишень для терапии сразу нескольких видов рака.

Изображение:

Электронная микрофотография (псевдоцвет) двух раковых клеток.

Credit: Томас Деринк, Национальный центр исследований в области микроскопии и визуализации, Калифорнийский университет в Сан-Диего.

Многие виды рака характеризуются изменениями в путях передачи сигнала через рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), что приводит к быстрому росту опухолевых клеток. Исследователи обнаружили механизм, который отвечает за увеличение содержания мутантных рецепторов — EGFRvIII — в плазматической мембране опухолевых клеток и выявили, что снижение активности основного фермента процесса, лизофосфатидилхолинацилтрансферазы (LPCAT1), может привести к снижению роста раковых клеток и уменьшению их жизнеспособности.

LPCAT1 — фермент, участвующий в определении состава плазматической мембраны, а именно, в увеличении содержания фосфатидилхолина (ФХ). Исследователи сфокусировались на LPCAT1, поскольку им удалось установить корреляцию между нарушением сигналинга рецепторов EGFR и увеличением продукта реакции LPCAT1 у клеток глиобластомы. Методом масс-спектрометрии они показали, что количество ФХ в плазматической мембране клеток глиобластомы может увеличиваться более чем в 2 раза. При этом если уменьшить концентрацию LPCAT1 введением shRNA (малых РНК, образующих шпильки), то рецепторы EGFR меняют свою локализацию из-за уменьшения ФХ в мембране. Они перемещаются из более упорядоченных структур мембраны, в том числе, с повышенным содержанием ФХ, во внутриклеточные везикулы. Таким образом, EGFR-сигналинг зависит от структуры плазматической мембраны и активности LPCAT1.

Геномный анализ баз данных по секвенированию клинических образцов и энциклопедии линий раковых клеток показал, что количество копий гена LPCAT1 увеличено у более чем 30% пациентов. Чтобы оценить потенциальную терапевтическую значимость LPCAT1, исследователи использовали 18 линий опухолевых клеток, в том числе клеток рака легких и почек. Во всех случаях при введении shРНК происходило снижение их жизнеспособности. Кроме того, уменьшение концентрации фермента LPCAT1 положительно сказывается и на мышах с подсаженными клетками глиобластомы. При введении им LPCAT1 с shРНК жизнеспособность раковых клеток также снижалась, а продолжительность жизни мышей увеличивалась.

Руководитель группы Пол С. Мишель (Paul S. Mischel), профессор Калифорнийского университета в Сан-Диего и сотрудник Института исследований рака Людвига, подчеркнул, что LPCAT1 связывает изменения в геномах раковых клеток с их быстрым ростом и является перспективной мишенью для создания противоопухолевых препаратов от нескольких видов рака, связанных с нарушением сигналинга EGFR.

Источник

Junfeng Bi et al. // Oncogene Amplification in Growth Factor Signaling Pathways Renders Cancers Dependent on Membrane Lipid Remodeling // Cell Metabolism, 2019; DOI:  10.1016/j.cmet.2019.06.014

Цитата по пресс-релизу

Добавить в избранное

Вам будет интересно