Гемопексин снижает риск кардиомиопатии при химиотерапии

Препараты группы антрациклинов, такие как доксорубицин (Dox), обладают высокой эффективностью при терапии лейкемии, лимфомы, саркомы и некоторых видов рака молочной железы. Однако их применение ограничено высоким риском развития кардиомиопатии и последующей сердечной недостаточности. Подобные симптомы проявляются у 10–20% пациентов, проходящих химиотерапию, в зависимости от возрастной группы и сопутствующих заболеваний. Группа ученых из США и Италии искала биомаркер крови, который мог бы сообщить о развитии кардиотоксичности, ассоциированной с химиотерапией. Они нашли такой маркер и показали, что он также снижает негативное влияние Dox-терапии на сердце.

Гемопексин (Hpx) представляет собой циркулирующий в крови гликопротеин, синтезируемый в печени и обладающий высокой связывающей способностью по отношению к гемам — железосодержащим молекулам, небелковым частям гемоглобина. После связывания с гемом Hpx захватывается циркулирующими макрофагами и доставляется в селезенку, где происходит переработка гемов.

В первичный анализ вошли 30 пациентов, проходящих Dox-терапию, для которых уже имелись необходимые данные. На этой выборке ученые обнаружили, что уровень Hpx в крови коррелировал со степенью детиорации сердечной мышцы. Однако корреляция не достигала статистически значимых значений.

Для второй когорты из 31 пациента анализы проводились непосредственно исследовательской группой. В этот раз ученые показали значимую корреляцию между низким уровнем Hpx в крови до терапии и более выраженными токсичными эффектами в отношении сердца через три и шесть месяцев после начала Dox-терапии.

Группа продолжила исследования на мышиной модели. Опыты на мышах подтвердили полученные от пациентов данные — уровень Hpx повышается в ответ на Dox-терапию и значимо коррелирует с сердечными побочными эффектами. При этом ученые не обнаружили корреляции между содержанием в крови Hpx и IL-6 — предполагаемого индуктора Hpx. Это свидетельствует о том, что повышение уровня Hpx не является неспецифичным ответом на воспаление.

Следующим этапом исследования стала проверка защитных свойств Hpx в отношении сердца. Мышам, проходящим Dox-терапию, вводили человеческий Hpx. Это соединение позволило предотвратить развитие Dox-ассоциированных сердечных симптомов. Hpx также предотвращал вызываемое Dox изменение экспрессии генов-маркеров сердечного стресса — Nppb и соотношения Bax/Bcl2. При введении Dox Hpx^-/- мышам сердечные нарушения развивались настолько стремительно, что ученым не удалось проанализировать хронические последствия нокаута Hpx, так как животных пришлось умертвить по этическим соображениям.

Исследовательская группа предположила, что уровень Hpx повышается в ответ на увеличение содержание гемов в крови. Однако анализ показал, что при Dox-терапии наблюдается снижение уровня циркулирующих гемов. Гемов становится меньше также в сердце и в печени. При этом нокаут Hpx митигировал это явление.

Ученые обнаружили повышение экспрессии Hpx при Dox-терапии в печени (где эта молекула в основном синтезируется), но не в сердце. При этом Hpx в сердечных тканях после химиотерапии было больше. Скорее всего, все дело в транспорте Hpx. Авторы приступили к поиску метода доставки гликопротеина в сердце. Так как сердечные клетки сами по себе не обладают рецептором к Hpx и, как следствие, не способны захватывать его из кровотока, исследователи изучили проходящие через сердце клетки при помощи проточной цитометрии. Анализ показал значимую ассоциацию Hpx и его рецептора с CD45⁺ клетками, в частости — с CD11b⁺ CD64⁺ макрофагами/моноцитами. При этом РНК секвенирование показало отсутствие экспрессии Hpx в этих клетках, что указывает на то, что содержащийся в них гликопротеин был захвачен из кровотока.

Дальнейшее изучение фенотипов макрофагов при помощи ПЦР в реальном времени показало, что Dox-терапия провоцирует повышение экспрессии CXCR2 и CCL12 — генов, ассоциированных с воспалительным фенотипом. Присутствие Hpx предотвращало связанное с Dox повышение экспрессии этих генов.

Наконец, авторы исследовали роль ферроптоза в развитии связанных с Dox-терапией повреждений сердца. Ферроптоз является одним из окислительных типов программируемой клеточной смерти, особенностью которого является железозависимость процесса. Группа проанализировала ряд маркеров оксидативного стресса и окисления липидов (ключевого для ферроптоза процесса). Эти маркеры оказались значительно повышены при Dox-терапии. Также авторы обнаружили повышение экспрессии гемоксигеназы-1 и других белков, участвующих в процессе ферроптоза. Присутствие Hpx митигировало вызванные Dox-терапией изменения. Полученные данные указывают на то, что Hpx защищает сердечные клетки от вызванного Dox ферроптоза.

Таким образом, ученые охарактеризовали эффект Hpx на развитие кардиомиопатии при химиотерапии с применением доксорубцина и описали механизм этого эффекта. Ученые считают, что необходимы дальнейшие исследования для более подробного изучения терапевтического потенциала Hpx при химиотерапии.

Кардиотоксичность радиотерапии можно преодолеть, воздействуя на сигнальный путь cGAS-STING