Ген ATG4D, возможно, связан с нарушениями развития нервной системы

При аутофагии происходит утилизация внутренних компонентов клетки. Этот процесс усиливается, если возникает нехватка питательных веществ и энергии, а также в случаях накопления поврежденных органелл и агрегатов белков, которые следует разрушить.

Аутофагию регулируют 20 белков подсемейства ATG. Они регулируют ключевые этапы биогенеза аутофагосом, включая инициацию, формирование мембраны, ее расширение и закрытие. Кроме этого, в процессе участвуют белки двух подсемейств: LC3, которые обеспечивают физическое взаимодействие между микротрубочками и компонентами цитоскелета, и GABARAP (белки, ассоциированные с рецептором GABA типа A).

Считается, что в процессинге LC3/GABARAP участвуют цистеиновые протеазы ATG4. У млекопитающих обнаружено четыре гомолога ATG4: ATG4A, ATG4B, ATG4C и ATG4D, которые являются функционально избыточными. Авторы работы, опубликованной в npj Genomic Medicine, описали три случая нейродегеративного заболевания, связанного с мутациями в гене ATG4D.

Трое детей, две сестры и один неродственный им мальчик, имели неврологические симптомы неустановленного происхождения, в том числе нарушения координации, речи и когнитивных способностей. Полногеномное и полноэкзомное секвенирование детей и их родителей выявило четыре биаллельных варианта гена ATG4D, три замены и одну делецию, которые предположительно являются миссенс-мутациями либо приводят к сдвигу рамки считывания. Все варианты располагались в консервативных аминокислотных последовательностях; их потенциальная вредоносность была подтверждена многочисленными биоинформатическими алгоритмами.

Биогенез аутофагосом в первичных клетках от пациентов не был нарушен. Однако оценка функциональной значимости каждого варианта в культуре клеток HeLa показала, что две аминокислотные замены и вариант, связанный со сдвигом рамки считывания, нарушают инициацию процессинга субстрата ATG4D, GABARAPL1.

На следующем этапе ученые с помощью системы CRISPR/Cas9 нокаутировали в клетках HeLa все четыре гена ATG4, а затем экспрессировали в них найденные варианты ATG4D. В клетках накапливался предшественник GABARAPL1, что подтверждает повреждение функции ATG4D.

По мнению авторов, ген ATG4D можно рассматривать в качестве кандидатной ассоциации с синдромальным нарушением развития нервной системы, однако патогенез заболевания пока неясен. Возможно, дело в связи ATG4D с митохондриями: белок содержит скрытый митохондриальный сигнальный пептид после сайта расщепления каспазой. N-расщепленный ATG4D способен локализоваться в митохондриях и влиять на перенос сигнала рецепторами GABA в мозжечок. Это может способствовать невропатологии, выявленной ранее у мышей с нокаутом ATG4D.

Стимуляция аутофагии может защитить от болезни Гентингтона