Генетические факторы и микроокружение влияют на исход при множественной миеломе

Недавно разработанная терапия значительно повысила выживаемость пациентов со множественной миеломой. Однако некоторые люди оказываются устойчивыми даже к высокоэффективным комбинациям препаратов. Так, у 30–50% пациентов наблюдается минимальная остаточная болезнь (МОБ), и заболевание в конечном итоге прогрессирует. Причина неизвестна, поэтому существует острая необходимость в более глубоком понимании геномных и иммунных факторов, влияющих на ответ на современную таргетную иммунотерапию. Американские исследователи выяснили, что отсутствие МОБ и длительный период до прогрессирования болезни обусловлены сложным взаимодействием генетических особенностей опухоли и изменений в ее иммунном микроокружении.

Авторы проанализировали данные 49 пациентов со множественной миеломой, вошедших в клиническое испытание MANHATTAN. Пациенты получали даратумумаб (моноклональное антитело, таргетирующее CD38), карфилзомиб, леналидомид и дексаметазон. Авторы секвенировали геномы CD138+ плазматических клеток костного мозга для поиска особенностей, придающих клеткам устойчивость к терапии, а также секвенировали РНК единичных CD138- мононуклеарных клеток костного мозга для изучения микроокружения опухоли.

В течение 3,4 лет (медиана) 33 (67%) человека достигли отсутствия МОБ, у 11 (22,5%) человек болезнь прогрессировала. Клинические и серологические признаки не влияли на исход. Образцы 44 человек секвенировали. Авторы показали, что однонуклеотидные замены чаще встречались у пациентов с прогрессирующей болезнью, как и мутации, вызванные активностью белков APOBEC. То есть изучаемая комбинация препаратов не могла полностью преодолеть неблагоприятный прогноз, связанный с мутационной активностью APOBEC. Делеция участка 1p22 и гена XBP1 была ассоциирована с худшей выживаемостью без прогрессирования. Потеря XBP1 часто встречается при множественной миеломе.

Авторы выявили еще две генетические особенности, связанные с устойчивостью к терапии: потеря 17q12 (IKZF3) и 4q22.1 (CCSER1). IKZF3 — важная терапевтическая мишень при множественной миеломе. Также было показано, что структурные варианты, связанные с приобретением функции и влияющие на ген KLF2 и локус MYC, тесно связаны плохим прогнозом.

Затем авторы провели РНК-секвенирование единичных клеток до и после терапии у 16 пациентов с множественной миеломой. Они выявили B- и T-клетки, естественные киллеры, моноциты/дендритные клетки и клетки-предшественники. Отсутствие ремиссии было ассоциировано с меньшим числом естественных киллеров до начала лечения. После курса терапии у пациентов, у которых не наступила ремиссия, было больше B- и T-клеток, а также естественных киллеров, при этом доля моноцитов/дендритных клеток была меньше.

Исследование выявило 27 клеточных субпопуляций. Детальный анализ показал, что до начала терапии у пациентов, у которых наступила ремиссия, было больше регуляторных естественных киллеров, вырабатывающих IFNγ, а у остальных было больше активированных естественных киллеров и NK T-клеток. У пациентов с ремиссией после терапии число B-клеток снизилось более значительно. Полученные данные также показывают, что увеличение количества CD14+ моноцитов после терапии коррелирует с благоприятным исходом.

Таким образом, исход анти-CD38+ терапии связан с наличием или отсутствием генетических изменений до лечения и динамическим изменением иммунного микроокружения со временем. Авторы подчеркивают важность мультиомного подхода для интерпретации результатов клинических испытаний.

Мезигдомид и дексаметазон помогают при рецидиве множественной миеломы