Мезигдомид и дексаметазон помогают при рецидиве множественной миеломы

Множественная миелома — это опухоль иммунной системы, при которой в костном мозге накапливаются аномальные плазматические клетки. Стандартом в ранней терапии множественной миеломы являются иммуномодуляторы, ингибиторы протеасом и анти-CD38 моноклональные антитела. Однако почти все пациенты, получающие эти препараты, имеют рецидивы множественной миеломы или вовсе не отвечают на терапию. Существуют новые подходы в лечении множественной миеломы, например, в качестве мишени можно использовать B-клеточный антиген созревания (BCMA), но они должны использоваться в комбинации с другими препаратами, потому что монотерапия приводит к рецидиву опухоли. Поиск альтернативных методов терапии множественной миеломы, использующих другие механизмы действия, является ключевой задачей.

В новой статье ученые испытали эффективность мезигдомида, который таргетирует Ikaros и Aiolos, два транскрипционных фактора, играющих важную роль в развитии и дифференцировке гемопоэтических клеток. Деградация Ikaros и Aiolos активирует цитотоксический ответ на клетки миеломы in vitro и стимулирует T-лимфоциты и естественные киллеры. Мезигдомид и дексаметазон обладают синергетическим эффектом. Дексаметазон — это глюкокортикостероид, способный индуцировать апоптоз в опухолевых B-клетках.

Пациентам с рецидивом множественной миеломы или с опухолью, не отвечающей на стандартную терапию, назначали мезигдомид в комбинации с дексаметазоном. Важно, что мезигдомид принимался орально, то есть участники могли получать терапию дома.

В фазе 1 клинических испытаний участвовали 77 человек старше 18 лет, получавших ранее минимум три линии терапии, включая иммуномодуляторы, ингибиторы протеасом, глюкокортикоиды и анти-CD38 моноклональные антитела. Также пациенты должны были иметь прогрессию опухоли в течение 60 дней с момента последней противораковой терапии. В фазе 2 испытаний участвовал 101 человек от 42 до 85 лет. Эти люди ранее получали 3–15 линий терапии (медиана 6), включая трансплантацию стволовых клеток (у 77%). Все пациенты имели опухоль, не отвечавшую на иммуномодуляторы, глюкокортикоиды, ингибиторы протеасом и анти-CD38 моноклональные антитела. Также 30% пациентов ранее получали таргетную терапию BCMA, включая CAR-T терапию.

На первом этапе испытаний было показано, что наиболее распространенными побочными эффектами терапии были нейтропения, анемия, тромбоцитопения и усталость. Среди 11 пациентов, получавших 1 мг мезигдомида плюс дексаметазон один раз в день в течение 21 дня с семидневным перерывом между циклами, общий ответ составил 55%, а медиана продолжительности ответа — 9,2 месяца. На основании данных по фармакокинетике, фармакодинамике, безопасности и предварительной эффективности рекомендованная доза препарата для фазы 2 составила 1 мг мезигдомида плюс дексаметазон один раз в день в течение 21 дня с семидневным перерывом между курсами.

В фазе 2 испытаний общий ответ на терапию составил 41% с медианой продолжительности ответа 7,6 месяцев. Полный ответ отметили у 3% участников (со строгими критериями — у 2%). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 4,4 месяца. Общий ответ в группе пациентов, ранее получавших таргетную терапию BCMA, составил 50% с медианой продолжительности ответа 6,9 месяцев. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 5,4 месяцев.

Использование мезигдомида значительно увеличивало число пролиферирующих Т-лимфоцитов у пациентов, опухоли которых не отвечали на терапию помалидомидом — противоопухолевым иммуномодулятором. Полученные результаты свидетельствуют, что мезигдомид обладает иммуностимулирующим действием после терапии помалидомидом.

Данные, полученные в фазах 1 и 2 клинических испытаний, использованы для дизайна фазы 3 испытаний комбинированной терапии множественной миеломы. «Наши результаты показывают, что мезигдомид в комбинации с дексаметазоном обладает важной клинической активностью в группе пациентов с очень трудно поддающейся лечению миеломой, — сказал один из руководителей исследования Пол Ричардсон из Института раковых исследований Дана-Фарбер. — Особого внимания заслуживает тот факт, что мы смогли увидеть ответную реакцию у пациентов, ранее получавших таргетную терапию BCMA, а также у пациентов с миеломой, распространившейся за пределы костного мозга и развившей агрессивное экстрамедуллярное заболевание, которое ассоциируется с особенно плохим прогнозом».

Универсальные CAR T-клетки против миеломы могут конкурировать с индивидуальными продуктами