Генетические основы изменений черепа при синдроме Дауна

Синдром Дауна встречается у 1 из 800 новорожденных, так что это — самая распространенная анеуплоидия. Его развитие вызвано трисомией 21 хромосомы, в результате чего люди с синдромом Дауна обладают не двумя, а тремя копиями генов, расположенных на данной хромосоме. Это приводит к различным аномалиям со стороны сердечно-сосудистой системы и нарушению когнитивных функций. Появляются также характерные внешние отличия: эпикантус, поперечная ладонная складка, «плоское лицо», маленький нос, брахицефалия (уменьшение черепа в переднезаднем размере), микрогнатия (недоразвитие челюсти) и другие изменения костей черепа, которые принято объединять в синдром краниофациального дисморфизма.

Ученые из Института Фрэнсиса Крика, Королевского колледжа Лондона и Университетского колледжа Лондона выяснили, какие генетические причины лежат в основе изменений формы черепа. Чтобы изучить генетические предпосылки краниофациального дисморфизма, ученые выяснили, увеличение количества какого гена приводит к данным проявлениям.

В качестве модели были выбраны мыши. У мышей участки в хромосомах 10,16 и 17 гомологичны 21-й хромосоме у людей. В ходе нового исследования с помощью генной инженерии была создана линия мышей Dp1Tyb с дупликацией участков 16-й хромосомы, что позволило смоделировать трисомию около 62% генов 21-й хромосомы человека. У таких мышей наблюдались характерные для синдрома Дауна проявления, в том числе деформации черепа.

Для картирования расположения генов, вызывающих черепно-лицевые деформации у мышей, проводился анализ семи линий мышей, каждая из которых содержала дополнительную копию субрегионов 16-й хромосомы.

С помощью микрокомпьютерной томографии оценивали череп 16-недельных мышей из изучаемых линий, создавали 3D-модель и сравнивали полученные данные с контрольной группой здоровых мышей.

Ученые продемонстрировали, что за краниофациальные дефекты отвечают как минимум четыре гена, среди них — Dyrk1a.

Авторы считают, что самые ранние изменения осуществляются в костях, происходящих из нервного гребня. Наблюдается снижение пролиферации клеток нервного гребня и уменьшение размеров и клеточности зачатков лобной кости, происходящих из него. Также изменения в костях черепа связаны с аномальной минерализацией.

Важно, что при удалении третьей копий гена Dyrk1a происходил частичный регресс проявлений.

Ученые планируют продолжить исследования и выяснить, какие генетические причины лежат в основе проявлений со стороны сердечно-сосудистой системы и когнитивных функций. Возможно, это позволит разработать таргетные препараты для лечения патологий, связанных с синдромом Дауна. 

Прионы Aβ и тау участвуют в нейропатогенезе деменции при синдроме Дауна