Генетический вариант риска тяжелого COVID-19 защищает от ВИЧ-инфекции

В рамках программы COVID-19 Host Genetics Initiative идет поиск генетических факторов, влияющих на тяжесть протекания COVID-19. Исследователи подтвердили, что локус длиной 49,4 килобаз на хромосоме 3 ассоциирован с более тяжелым протеканием заболевания. А знаменитый палеогенетик Сванте Паабо (Институт эволюционной антропологии в Лейпциге, Германия) совместно с Хьюго Зебергом (Каролинский институт, Швеция) показал, что этот гаплотип был унаследован современным человеком от неандертальцев. Впоследствии эти же авторы выяснили, что неандертальцы оставили нам в наследство не только генетический вариант риска тяжелого COVID-19, но и защитный генетический вариант на хромосоме 12. Наконец, в ходе масштабного метаисследования другие ученые нашли этот защитный аллель не только в европейских, но и в африканских популяциях, из чего следует, что он не был получен от неандертальцев в ходе метисации с ними, а достался нам от общих предков современных людей и неандертальцев.

В новой работе, опубликованной в журнале PNAS, Хьюго Зеберг продолжил изучать участок на хромосоме 3, ассоциированный с риском тяжелого COVID-19. Как показали исследования на древних геномах, со времен Последнего ледникового максимума его частота встречаемости увеличивалась, и в современных популяциях она составляет 16% и 50% в Европе и Южной Азии соответственно. Для генетического варианта, полученного от неандертальцев, его частота слишком высока. Это навело ученого на мысль, что он мог был полезен нашим предкам.

«Основной генетический фактор риска COVID-19 оказался настолько часто встречающимся, что я начал думать, не был ли он чем-то полезен, к примеру, не мог ли он обеспечивать защиту от других инфекционных болезней», — говорит Хьюго Зеберг.

Генетический фактор риска тяжелого протекания COVID-19 расположен на хромосоме 3 и включает в себя кластер генов, кодирующих хемокиновые рецепторы (CCR1, CCR2, CCR3, CCR5, CCR9, XCR1 и CXCR6). Эти гены находятся на расстоянии ближе 0,55 мегабаз от варианта, скорее всего и ассоциированного с риском тяжелого протекания COVID-19 (rs17713054, chr3:45859651:G/A). Изучив данные 30 тысяч человек, Зеберг обнаружил, что у носителей варианта, ассоциированного с риском, экспрессия всех генов хемокиновых рецепторов, за исключением CCR9, снижена.

Один из наиболее хорошо изученных генетических вариантов, влияющих на риск развития инфекционной болезни, — это делеция размером в 32 пары оснований, которая вносит стоп-кодон в ген CCR5, что приводит к прекращению работы рецептора. Известно, что эта мутация (CCR5-Δ32), защищает от заражения ВИЧ-1 и, вероятно, также от оспы. Вирус ВИЧ-1 использует CCR5 как основной рецептор для вхождения в клетку. Было показано, что в эволюции человека мутация CCR5-Δ32 поддерживается отбором.

Обнаружилась неожиданная связь. У носителей аллеля риска тяжелого протекания COVID-19 была снижена экспрессия гена CCR5 (также как CCR3 и CXCR6). Зеберг выдвинул гипотезу, что они в меньшей степени подвержены заражению ВИЧ. Он провел метаанализ данных трех крупных биобанков (FinnGen, UK Biobank и Michigan Genomic Initiative); в общей сложности в анализ вошел 591 пациент с ВИЧ и 667 215 контролей. Оказалось, что для носителей аллеля, связанного с риском, риск заражения ВИЧ составлял от 0,66 до 0,83 по сравнению с контролями; в среднем риск был снижен на 27%.

Поскольку ВИЧ-1 очень изменчив, авторы работы исследовал и то, каким именно генетическим вариантом вируса с большей вероятностью может заразиться носитель аллеля риска тяжелого протекания COVID-19. Оказалось, что защитные свойства аллеля слабее всего в отношении штамма с лейцином в положении 115 белка оболочки Gp41.

Частота аллеля риска тяжелого протекания COVID-19, который оказался защитным при заражении ВИЧ-1, увеличилась от 20 до 10 тысяч лет назад. В то время не было эпидемии ВИЧ, так что это не могло произойти в ходе положительного отбора для защиты от этой инфекции. Как пишет Хьюго Зеберг, можно только догадываться, какой патоген способствовал положительному отбору данного аллеля. Вероятный кандидат — вирус оспы, появившийся более 10 тысяч лет назад. Автор также отмечает, что самые высокие частоты этого аллеля в современных популяциях совпадают с регионами, в которых распространена холера.

По словам Зеберга, генетическое наследство современного человека от неандертальцев оказалось «обоюдоострым мечом». В течение последних двух лет неандертальский вариант усугублял тяжесть COVID-19 и вместе с тем в течение последних сорока лет он, по-видимому, защищал людей от ВИЧ. Его роль в прошлых и будущих пандемиях еще предстоит оценить.