Вариант гена в «неандертальском» участке генома, защищающий от тяжелого COVID-19, оказался общим для европейцев и африканцев

Продолжается поиск генетических факторов риска тяжелого COVID-19. В марте 2020 года Андреа Ганна из Института молекулярной медицины Финляндии (FIMM), и директор FIMM Марк Дейли основали COVID-19 Host Genetics Initiative. Публикация в Nature Genetics рассказывает о новом открытии международной группы ученых с использованием данных этого консорциума. В протяженном участке хромосомы 12, который ранее был ассоциирован с менее тяжелым протеканием COVID-19, идентифицирован конкретный аллель гена, снижающий риск.

Первую статью о том, что варианты повышенного риска по COVID-19 мы могли унаследовать от неандертальцев, опубликовали еще летом 2020 года знаменитый палеогенетик Сванте Паабо (Институт эволюционной антропологии, Лейпциг) и Хьюго Зеберг (Каролинский институт, Стокгольм), который руководит и новой работой. В статье 2020 года речь шла об участке на хромосоме 3, где находятся 6 генов. Данные в базе COVID-19 Host Genetics Initiative подтверждали связь этого участка с тяжестью болезни. Гены в нем сильно сцеплены друг с другом, то есть передаются по наследству не независимо, а как единый гаплотип длиной 49,4 т.п.н. Такое возможно в трех случаях: под действием положительного отбора, при низкой скорости рекомбинации или когда участок «заимствован» из генома другого вида человека — неандертальца или денисовца. Данный гаплотип не полезен и не отличается по скорости рекомбинации, следовательно, он должен происходить из генома древних людей. И действительно, характерные для него инсерции и полиморфизмы были найдены в неандертальских геномах.

В другой работе Паабо и Зеберга описан гаплотип в хромосоме 12, который на 23% снижает риск тяжелого протекания COVID-19: большая его часть также унаследована от неандертальцев. В этой области генома размером около 75 т.п.н. находится кластер генов OAS1/2/3. Белки, которые кодируют эти гены, активируют ферменты, важные для борьбы с РНК-вирусами. Этот защитный «неандертальский» гаплотип за пределами Африки встречается довольно часто.

Из-за сцепленности сложно определить, какой именно ген в длинном гаплотипе обеспечивает защитный эффект. Некоторые экспериментальные данные указывают на OAS1, другие на OAS3. Поэтому важно было найти для исследования людей, болевших COVID-19, у которых этот «неандертальский» сегмент ДНК представлен фрагментарно.

Внимание ученых привлек однонуклеотидный полиморфизм rs10774671 в сайте сплайсинга гена OAS1. Когда в этом положении находится нуклеотид G, образуется более длинный и примерно на 60% более активный фермент OAS1. У африканцев этот вариант тоже есть, но он не сцеплен с соседними вариантами в том же регионе хромосомы 12 (чего и следовало ожидать: у них этот регион не унаследован от неандертальцев).

В новой работе исследовали геномы 2787 госпитализированных с COVID-19 пациентов африканского происхождения и еще 130 997 человек в контрольной группе из шести когортных исследований. Результат сравнили с масштабным метаисследованием пациентов европейского происхождения. Оказалось, что лица африканского и европейского происхождения с вариантом rs10774671-G в одинаковой мере защищены от тяжелого COVID-19, при этом у африканцев он встречается даже чаще, чем у европейцев (58% против 32%).

Неандертальские гаплотипы редки или отсутствуют в африканских популяциях, однако аллели, подобные rs10774671-G, могли быть унаследованы от общего предка современных людей и неандертальцев, отмечают авторы. Так что, возможно, данный защитный вариант получен не 60 000 лет назад при метисации с неандертальцами, а существует в нашей популяции порядка полумиллиона лет.

«Это исследование показывает, насколько важно включать людей разного происхождения. Если бы мы изучили только одну группу, нам не удалось бы идентифицировать вариант гена», — говорит Хьюго Зеберг.

Ранее было установлено, что на клинические исходы коронавирусной инфекции могут влиять мутации в генах интерферонового ответа и варианты локусов групп крови AB0. Кроме того, обнаружена ассоциация аллеля HLA-B*46:01 с более тяжелым протеканием болезни.