Аллель HLA-C*04:01 связан с большей вероятностью интубации при COVID-19

Продолжается поиск генетических факторов, отвечающих за риск развития тяжелой формы COVID-19. Ранее было показано, что на клинические исходы инфекции могут влиять мутации в генах интерферонового ответа и варианты локусов групп крови AB0. Кроме того, in silico анализ международных баз данных предположил связь аллеля HLA-B*46:01 с более тяжелым протеканием болезни. Система HLA играет центральную роль в иммунном ответе. Авторы работы, опубликованной в EClinicalMedicine, выдвинули гипотезу, что за предрасположенность пациента к тяжелой форме COVID-19 отвечают специфические аллели HLA.

Гипотезу проверили, используя образцы крови от пациентов старше 18 лет, инфицированных SARS-CoV-2 в марте-апреле 2020 года. Критериями тяжелого протекания считали интубацию, необходимость в интенсивной терапии и смерть. Анализировали образцы 435 индивидов — жителей Германии, Испании, Швейцарии и США. Ученые проводили HLA-типирование для каждого образца, а затем с помощью статистических методов определяли ассоциации HLA-аллелей с тяжестью протекания COVID-19.

Для анализа сформировали три набора данных. Первый, DS1, состоял только из немецких (135 человек), DS2 составили пациенты из Швейцарии и Испании (153 человека), в DS3 вошли пациенты из США (147 человек). Для всех трех групп аллель HLA-C*04:01 значимо ассоциировался с тяжелым протеканием COVID-19. В частности, он вдвое повышал риск интубации. Авторы отмечают, что группа DS3 включала людей различного происхождения, в том числе афроамериканского и латиноамериканского, но HLA-C*04:01 обнаруживался у интубированных или помещенных в отделение интенсивной терапии пациентов независимо от генетического бэкграунда.

Следующий этап исследования провели специалисты российской компании генетического тестирования Genotek — участницы проекта COVID-19 Host Genetics Initiative. «Поскольку размер выборки был небольшим, логично было попытаться воспроизвести эту ассоциацию в других когортах. Заодно мы решили проверить гипотезу о том, что этот же вариант может быть связан не только с более тяжелым течением болезни, но и с заболеваемостью COVID-19», — рассказывает Александр Ракитько, директор по продукту Genotek. Для проверки гипотезы авторы исследования использовали внешнюю когорту из 12 139 клиентов компании. По данным опроса, 2 113 из них переболели COVID-19. Частота HLA-C*04:01 в этой когорте составила 13%. Статистический анализ с учетом пола, возраста и индекса массы тела показал, что HLA-C*04:01 значительно повышает риск инфицирования.

Затем специалисты Genotek провели метаанализе опубликованных GWAS и подтвердили эффект HLA-C*04:01 в других когортах. Вероятно, HLA-C*04:01 нарушает связывание белков HLA с пептидами SARS-CoV-2.

Авторы отмечают, что до применения их в клинической практике необходимы исследования на когортах большего размера. В выборке, сформированной на базе одного медицинского центра, будет наблюдаться смещение, обусловленное специализацией центра. Так, группа DS1, состоящая только из пациентов берлинской клиники Шарите, не может отражать ситуацию для всей популяции Германии.

Ученые также уточняют, что аллель HLA-B*46:01, предположительно связанный с тяжелой формой COVID-19, характерен для азиатской популяции и не был представлен в исследованных группах пациентов.

По словам Ракитько, Genotek совместно с Яндексом сейчас проводит масштабное исследование людей, переболевших COVID-19 в тяжелой форме. Цель исследования — выявить генетические маркеры, отвечающие за тяжелое течение заболевания.