Генная терапия алкоголизма эффективна на макаках

Люди, страдающие от алкоголизма, не всегда придерживаются назначенного лечения, что затрудняет выздоровление. Часто у них возникают рецидивы, которые потом снова сменяются периодами воздержания от алкоголя. Разработка терапии, напрямую воздействующей на сигнальные пути в мозге, может помочь решить эту проблему. В новой работе ученые из США показали на макаках эффективность генной терапии алкоголизма.

Одна из основных неврологических патологий, ассоциированных с развитием алкоголизма — нарушение дофаминового сигналинга. Глиальный нейротрофический фактор (GDNF) влияет на дофаминовый сигналинг и, как следствие, на развитие алкоголизма. Предыдущие работы показали, что нокдаун GDNF в вентральной области покрышки (VTA) повышал потребление алкоголя у крыс, в то время как повышение экспрессии гена в этой области снижало эффекты зависимости.

В новой работе авторы использовали макак-резусов в качестве модели. Обезьянам постепенно давали все больше алкоголя, вызывая зависимость, после чего в течение шести месяцев у макак был свободный доступ как к воде, так и к алкоголю. К началу эксперимента среднее потребление алкоголя составило приблизительно 2,5 г/кг в день.

Перед проведением операции животных принудительно лишали алкоголя на четыре недели. Четырем макакам вводили в VTA вектор на основе аденоассоциированного вируса серотипа 2, кодирующий человеческий GDNF (AAV2-hGDNF), в то время как четырем контрольным животным вводили гадолиний (металл, используемый как контраст при МРТ). Введение вирусного вектора проводилось однократно в безопасных концентрациях. После операции животных держали без алкоголя в течение двух месяцев, после чего давали доступ к нему на четыре недели. Было проведено шесть циклов воздержания и доступа к алкоголю.

AAV2-hGDNF значимо снизил потребление алкоголя в периоды, когда у макак был к нему доступ. Концентрация алкоголя в крови опытных животных снижалась до неопределяемых уровней. Обезьяны меньше потребляли алкоголь в период, следующих сразу за воздержанием, для которого показано значительно повышенное потребление алкоголя как на макаках, так и на пациентах с алкоголизмом. AAV2-hGDNF не предотвращал потребление алкоголя, а лишь значительно снижал его. Это свидетельствует о том, что терапия не приводила к изменению восприятия алкоголя (такую, как непереносимость вкуса), а модифицировала именно поведенческие паттерны.

Введение AAV2-hGDNF оказало умеренный эффект на здоровье животных. В обеих группах снижалось потребление пищи и воды в течение нескольких недель после операции, но AAV2-hGDNF группе потребовалось больше времени, чтобы вернуться к нормальным значениям. Животные, получившие вирусный вектор, также имели стабильно пониженный вес, который, тем не менее, оставался в пределах нормы.

Иммуноферментный анализ подтвердил повышение содержания GDNF в VTA, а также небольшое, но значимое повышение содержания белка в префронтальной коре и поясной извилине. Также наблюдалось повышение содержания дофамина и его метаболитов.

Ex vivo тесты на срезах прилежащего ядра подтвердили влияние AAV2-hGDNF на дофаминовый сигналинг. В частности, терапия снижала эффект сенситизации дофаминовых рецепторов в ответ на хроническое потребление алкоголя. Таким образом, оверэкспрессия GDNF частично восстанавливала дисбаланс дофамина, вызванный алкоголизмом.

Авторы считают, что новая генная терапия имеет высокий потенциал для лечения алкоголизма. В том числе за счет того, что не требует от пациента придерживаться определенного курса лечения. По мнению исследователей, схожий подход можно использовать и при лечении других видов зависимостей.

Гормон печени протрезвляет мышь