Генная терапия на основе CRISPR-Cas улучшила жизнь пациентов с серповидноклеточной анемией и бета-талассемией

Генотерапевтический препарат эксагамлоген аутотемцел, или экса-цел (торговое наименование Касгеви) стабильно улучшает качество жизни пациентов с тяжелой серповидноклеточной анемией (СКА) или требующей переливания крови бета-талассемии. Об этом сообщается в двух статьях, которые опубликовал журнал Blood Advances. Впервые проведено исследование, посвященное именно улучшению качества жизни больных, а не лабораторных и клинический показателей, подчеркивается в пресс-релизу.

Касгеви от компаний Vertex Pharmaceuticals и CRISPR Therapeutics впервые получил одобрение регулятора в Великобритании в 2023 году, а затем и в других странах. В США он был одобрен FDA в декабре 2023 года для лечения тяжелой СКА и в январе 2024 года — для лечения бета-талассемии, требующей переливания крови, у пациентов в возрасте 12 лет и старше. 

Препарат предназначен для редактирования ex vivo (вне организма) собственных клеток пациента с помощью CRISPR-Cas. Редактируются гемопоэтические стволовые клетки и клетки-предшественники (популяция CD34+ клеток). Исправление вносится в энхансер гена BCL11A, кодирующего транскрипционный фактор, который блокирует экспрессию гамма-глобина и фетального гемоглобина (HbF). Возвращенные в организм клетки с подавленной экспрессией BCL11A производят фетальный гемоглобин и развиваются нормально. Таким образом компенсируется нарушение продукции нормального гемоглобина, характерное как для СКА, так и для бета-талассемии.

Данные получали от участников исследований CLIMB-SCD-121, CLIMB-THAL-111 и 13-летнего наблюдательного исследования CLIMB-131. На момент подготовки статьи наблюдение за пациентами с СКА продолжалось не менее 16 месяцев (медиана 33,6 месяца), за пациентами с бета-талассемией — 38,4 месяца. В исследовании CLIMB-SCD-121 участвовали 42 подростка и взрослых человека с тяжелой СКА, а в CLIMB-THAL-111 — 54 подростка и взрослых с трансфузионно-зависимой бета-талассемией. Все они получили препарат Касгеви.

Качество жизни взрослых пациентов с СКА оценивали по трем шкалам, у подростков — по двум, и по отдельной шкале — болевые ощущения. (У больных СКА происходят рецидивирующие вазоокклюзионные кризы, вызванные закупоркой капилляров серповидными эритроцитами и сопровождающиеся сильной болью.) Как у взрослых, так и у подростков показатели качества жизни до лечения были ниже популяционных норм. Однако после лечения баллы по всем параметрам превысили популяционные нормы, причем увеличения были больше пороговых значений минимального клинически важного различия (наименьшего изменения, которое пациенты воспринимают как значимое). Проще говоря, произошли важные для человека улучшения. В частности, у взрослых это были улучшения в социальной и эмоциональной сфере (+16,5 и +8,5) и качестве сна (+5,7). У подростков улучшилась успеваемость в учебе (+45), социальное и эмоциональное функционирование (+18,3, (+16,7). Баллы по шкале боли также существенно снизились.

Аналогичные результаты получены в исследовании бета-талассемии. В нем использовались две шкалы для взрослых пациентов и две для подростков. В отличие от СКА, среднее качество жизни было близко к общепопуляционной норме (80,4 для населения США) или выше нее и до инфузии препарата. Через 48 месяцев после инфузии у взрослых средний балл улучшился на 14,0 по сравнению с исходным значением 82,2 на момент инфузии. У подростков исходный балл на момент инфузии составил 81,3, а среднее улучшение балла на 24-м месяце составило + 6,1.

Продолжительные исследования эффективности и безопасности генной терапии очень важны, в том числе те, что проводятся после разрешения препарата. PCR.NEWS не раз писал о проблемах вокруг генотерапевтического препарата Элевидис (деландистроген моксепарвовек-рокл) компании Sarepta Therapeutics для лечения мышечной дистрофии Дюшенна. (Этот препарат основан не на редактировании гена ex vivo, а на доставке функционального гена в клетки прямо в организме с помощью аденоассоциированного вируса.) Однако не менее важно оценить пользу препарата, в том числе с точки зрения ценообразования.

«Хотя экса-цел — сложный и дорогостоящий метод лечения, значительное улучшение качества жизни, продемонстрированное в ходе этих исследований, делает его оправданным вложением, особенно для молодых пациентов, у которых наблюдались заметные улучшения, — сказал доктор Хосу де ла Фуэнте из Лондонского имперского колледжа, первый автор статьи о бета-талассемии. — Теперь эти пациенты смогут жить нормальной, полноценной жизнью, поддерживать свои семьи, вносить свой вклад на рабочем месте и в обществе».

Стоимость терапии препаратом Касгеви в США составляет 2,2 млн долларов, что несколько выше порога экономической эффективности, рассчитанного для СКА в 2023 году (1,35–2,05 млн долларов). Высокая цена объясняется единоразовым излечением хронических пациентов, поддержка жизни которых без генной терапии также была бы дорогостоящей, а также большой сложностью производства и доставки препарата. Однако такая цена создает этические проблемы, связанные с неравным доступом к терапии (стоит вспомнить, что 80% людей с СКА живут в Африке к югу от Сахары). Альтернативой могут быть низкомолекулярные препараты, эффективно контролирующие симптомы, или же снижение цен на генную терапию за счет господдержки, разработки генной терапии in vivo, не требующей сложных технических решений, или «модульных» терапевтических подходов, когда одно и то же решение легко адаптируется для разных заболеваний.

Эффект от CRISPR-терапии генетических болезней крови сохраняется не менее пяти лет