Генная терапия наследственной дистрофии сетчатки улучшила адаптацию глаз пациентов к темноте

В настоящее время наследственная дистрофия сетчатки, вызванная биаллельной мутацией в гене RLBP1 (RLBP1-RD), выявлена у около 10 000 человек в мире. У пациентов постепенно исчезает ночное зрение, а затем и зрение вовсе. К среднему возрасту пациенты становятся инвалидами по зрению. Лечения болезни пока не существует. Однако недавно была одобрена к применению генная терапия другого наследственного заболевания сетчатки — амавроза Лебера, что дало врачам и пациентам новую надежду. В новой работе исследователи из Каролинского института (Швеция) и коллабораторы представили результаты фаз 1/2 клинических исследований генетической терапии RLBP1-RD.

Сначала исследователи протестировали безопасность и эффективность различных дозировок препарата. Для этого 12 участников возрастом от 31 до 66 лет разделили на четыре группы. Пациентам вводили от 5*10⁹ до 1*10¹¹ геномов аденоассоциированного вирусного вектора, кодирующего функциональный вариант RLBP1, в виде инъекции под сетчатку объемом 150-300 мкл. Всем, кроме одного пациента, инъекция была произведена в хуже видящий глаз.

За состоянием пациентов наблюдали 1–3 года. За это время было зарегистрировано два серьезных побочных эффекта, связанных с терапией. У одного пациента после инъекции увеличилось внутриглазное давление, купированное хирургически. У другого пациента спонтанно сильно ухудшилось зрение спустя два месяца после терапии; оно частично восстановилось спустя год.

Так как степень внутриглазного воспаления являлась дозолимитирующим фактором в данном исследовании, все пациенты получали кортикостероиды после инъекции. У двух пациентов наблюдались эксудаты под поверхностью сетчатки и частичное отслоение последней, которые прошли в течение 3 месяцев после инъекции. У двух пациентов воспалились стекловидное тело и (или) радужная оболочка. У трех участников, получивших высокие дозы, наблюдались пигментные депозиты в сетчатке, частично рассосавшиеся через год после инъекции. У трех человек в месте инъекции была зарегистрировала частичная атрофия сетчатки. Ни у кого из пациентов не наблюдалось существенного истончения сетчатки.

Для оценки эффективности лечения использовался специальный тест на способность к адаптации к темноте. Он был разработан на основе пятилетних исследований пациентов с RLBP1-RD и заключался в замере скорости адаптации к темноте после сильного светового стимула. У здоровых людей адаптация в таких условиях занимает около 40 минут, в то время как у пациентов с RLBP1-RD может не достигаться вовсе в ходе шестичасового теста. Замеры ответа проводились через 1, 2 и 3 часа после стимула. Считалось, что пациент ответил на терапию, если было отмечено улучшение в ходе двух или более визитов подряд в течение года.

Из 12 пациентов на терапию ответили 8, 11 и 9 участников через 1, 2 и 3 часа после стимула соответственно. При тестах глаз, не получавших инъекцию, эти значения составили 2, 1 и 2 соответственно. На отметке в 1 час ответившие на терапию участники появлялись в группах C1, C2 и C4, а на отметках в 2 и 3 часа — во всех группах. Три пациента также заявляли о субъективном улучшении зрения, которое, однако, не подтвердилось опросниками. У пациента, получившего инъекцию в доминирующих глаз, наблюдалось субъективное улучшение зрения, подтвержденное опросниками.

Таким образом, первые этапы клинических исследований показали относительно хорошую переносимость препарата. Он эффективно улучшал адаптацию к низкой освещенности. В будущих клинических исследованиях авторы рекомендуют привлекать более молодых пациентов, у которых меньше выражена потеря визуальной функции и лучше состояние сетчатки. На основе полученных результатов исследователи рекомендуют применение доз 5*10⁹–1*10¹⁰ вирусных геномов, так как они показали эффективность, сопоставимую с более высокими дозировками, но менее выраженные побочные эффекты.

Генную терапию амавроза Лебера успешно испытали на 15 пациентах