Генная терапия синдрома Криглера–Найяра позволила отказаться от фототерапии

Синдром Криглера–Найяра — наследственное заболевание, причина которого — варианты в гене UGT1A1. Этот ген кодирует фермент, конъюгирующий билирубин. Заболевание вызывает накопление билирубина, которое может приводить к желтухе, неврологическим повреждения и смерти. В настоящее время основным методом терапии синдрома являются фототерапия, обеспечивающая лишь симптоматическое лечение, и трансплантация печени. В новой работе были представлены результаты клинических исследований 1–2 фаз генной терапии заболевания от компании Généthon. Исследования проходили в Италии, Франции и Нидерландах.

В исследование вошли пять женщин возрастом от 21 до 30 лет со средним уровнем билирубина 314 мкмоль/л и средним уровнем неконъюгированного билирубина 280 мкмоль/л. На момент начала исследования все пациенты проходили фототерапию в течение 7–12 часов за сутки. Участники исследования получили одну инъекцию вектора на основе аденоассоциированного вируса серотипа 8 (AAV8), кодирующего UGT1A1 (GNT0003). Первая когорта из двух пациентов получила низкую дозу вектора — 2×10¹² векторных геномов на килограмм. Вторая когорта из трех пациентов получила 5×10¹² векторных геномов на килограмм.

В первой когорте уровень билирубина снизился до 97 мкмоль/л ко второй неделе в одном случае и до 121 мкмоль/л к 14-й неделе во втором случае. Однако после первичного снижения уровни билирубина заново повысились, достигнув значений, наблюдавшихся до начала лечения.

Во второй когорте у всех трех пациентов наблюдалось снижение общего уровня билирубина до 38–64 мкмоль/л к 16-й неделе. После этого показатели билирубина выросли до 117–176 мкмоль/л к концу исследования в отсутствии фототерапии.

У всех пациентов, которые показали ответ на терапию, наблюдалось снижение уровня АЛТ в крови к четвертой неделе после введения вектора с 58 до 17 международных единиц/литр. У четырех пациентов зарегистрировали повышение уровня АЛТ в различные моменты после введения вектора, которые были интерпретированы как Т-клеточный ответ на вектор.

Уровни иммуноглобулина G против AAV8 у пациентов достигали пиковых значений между 12-й и 24-й неделями; иммуноглобулина M — на четвертой неделе. У всех пациентов выработались стабильно высокие уровни антител против AAV8. При этом антител против UGT1A1 на стабильном уровне не наблюдалось.

Серьезных побочных эффектов ни у кого из пациентов не было.

Таким образом, исследование показало, что высокие дозы GNT0003 способны восстанавливать активность UGT1A1 на срок как минимум 18 месяцев. Авторы отмечают, что для подтверждения эффективности препарата требуются дополнительные исследования на большем числе пациентов.

Генная терапия алкоголизма эффективна на макаках