Генная терапия X-сцепленного пигментного ретинита: начались клинические испытания

Пигментный ретинит — заболевание, связанное с дегенерацией фоторецепторов, которое приводит к потере зрения в раннем возрасте. Мутация в гене Rpgr — наиболее частая причина X-сцепленной рецессивной формы заболевания.

В Nature Medicine вышла статья, в которой британские и американские ученые описали результаты фазы I/II клинических испытаний генной терапии пигментного ретинита, вызванного мутацией в гене Rpgr (Clinicaltrials.gov: NCT03116113).

В клинических испытаниях приняли участие 18 пациентов с мутациями в гене Rpgr. Их разделили на 6 групп, чтобы оценить влияние введения шести различных концентраций вектора AAV8-coRPGR. содержащего нормальный человеческий Rpgr. Вектор вводили под сетчатку в два шага. Пациентов наблюдали в течение 6 месяцев.

Главной задачей ученых было предотвращение ухудшения и сохранение живых рецепторов. Ситуацию осложнял тот факт, что кодирующая последовательность Rpgr содержит повторяющиеся пуринсодержащие участки и подвержена альтернативному сплайсингу. Однако, оптимизировав структуру кодонов терапевтического гена, ученые смогли справиться с этой проблемой.

Остроту зрения авторы оценивали с помощью таблицы с буквами разного размера, разработанной в проекте «Раннее лечение диабетической ретинопатии» (ETDRS). Кроме того, ученые измерили чувствительность сетчатки и широту поля зрения, воспользовавшись мезопической микропериметриеймикропериметрией.

После введения вектора зрение либо оставалось на прежнем уровне (при низких дозах), либо улучшалось через месяц. Чем выше была концентрация вектора, тем лучше были показатели. Эффект терапии у индивидов, получивших высокую дозу, сохранялся в течение всего периода наблюдения.

В некоторых случаях регистрировалось воспаление в субретинальном пространстве, но только при введении высоких доз. Это состояние хорошо поддавалось лечению кортикостероидами.

По словам авторов, генная терапия вектором AAV8-coRPGR не имела каких-либо дозозависимых токсических эффектов. В некоторых случаях в конечных точках был зарегистрирован возврат потерянного поля зрения, что может быть связано с регенерацией наружных структур сетчатки после успешного переноса гена.