Иммунная система «отбирает» ионы цинка у Candida albicans

Грибок Candida albicans — часть нормальной микробиоты слизистых оболочек, которая обладает разнообразными протективными свойствами. Однако при нарушениях работы иммунной системы C. albicans способна переходить из дрожжевой морфы в нитчатую и провоцировать развитие оппортунистической инфекции вплоть до системных поражений. Уже установлено, что интерлейкин-17 (IL-17), выделяемый CD4⁺ Т-клетками, играет ключевую роль в поддержании гомеостаза C. albicans на слизистых. Теперь авторы статьи в Nature Microbiology описали механизмы работы этой системы.

В первую очередь ученые оценили динамику колонизации C. albicans ротовой полости мышей, у которых сигналинг IL-17 был нарушен (Il17rc^−/−). У контрольных животных дикого типа грибковая нагрузка оставалась на низком уровне, в то время как у Il17rc^−/− мышей она активно возрастала на протяжении всего времени наблюдения. Анализ транскриптома инфицированных тканей у Il17rc^−/− мышей выявил активизацию экспрессии хемокинов и воспалительных цитокинов. Также в зараженных тканях Il17rc^−/− животных нарушались профили экспрессии генов, связанных с адгезией клеток, гиперкератинезацией и эпителиальной дифференциацией. Это сопроваждалось инфильтрацией иммунных клеток, развитием воспаления и нарушением структуры тканей.

У  C. albicans, колонизировавшей Il17rc^−/− мышей, повышалась экспрессия генов, связанных с формированием нитей и экспрессией токсина кандидализина. Это свидетельствует об активации патогенной активности в отсутствии IL-17 сигналинга. Примечательно, что патогенность грибка не была напрямую связана с его численностью — у мышей с нокаутом другого связанного с иммунитетом гена — Card9 — численность C. albicans стабильно росла без развития воспаления и тканевых патологий.

Далее ученые проанализировали другие составляющие этой регуляторной системы. Они выяснили, что делеция IL-22 частично восстанавливала нормальный фенотип у Il17rc^−/− мышей. Анализ экспрессии генов в слизистой ротовой полости до инфекции ^{C. albicans} показал, что у Il17rc^−/− животных значительно понижена экспрессия двух субъединиц белка кальпротектина. Эти же гены (S100a8 и S100a9) активно экспрессировались у контрольных мышей на протяжении инфекции.

Антимикробные свойства кальпротектина связаны с его способностью захватывать двухвалентные ионы металлов, снижая их доступность для микроорганизмов. У C. albicans, инфицировавшей контрольных мышей, повышалась экспрессия гена, кодирующего белок-транспортер цинка, что может свидетельствовать о его нехватке. Такой же эффект наблюдался при внесении кальпротектина в культуру C. albicans. Кальпротектин нарушал формирование нитчатой морфы грибка in vitro, такой же эффект оказывало удаление цинка из среды.

Наконец, анализ образцов грибка, собранных на разных этапах продолжительной инфекции мышей и пациентов с иммунодефицитом, показал, что у C. albicans со временем закрепляется патогенный фенотип. Грибки, собранные на ранних стадиях инфекции, не образовывали нити при высеивании в культуру, в то время как образцы, собранные после продолжительной болезни, активно демонстрировали нитевидную морфу.

Таким образом, защитная роль сигнальной оси IL-17 против  C. albicans обусловлена тем, что она влияет на доступность цинка для этого грибка. У мышей с дефицитом рецептора IL-17 снижалась экспрессия кальпротектина и, как следствие, нарушалось хелатирование цинка, что сопровождалось переходом  C. albicans к более патогенному фенотипу, а длительная колонизация поврежденной ткани способствовала закреплению такого фенотипа.

Грибок Candida albicans колонизирует кишечник здоровых мышей с помощью токсина кандидализина и адгезинов