Иммунная система подавляет аппетит при заражении паразитами

В эпителии кишечника находятся специализированные сенсорные клетки, которые детектируют патогены и раздражители. К ним относятся холинергические пучковые клетки, которые распознают паразитов, выпускают интерлейкин 25 (ИЛ-25) и инициируют иммунный ответ 2-го типа, а также серотонинергические энтерохромаффинные клетки (ЭК), которые обнаруживают раздражители и взаимодействуют с афферентными нервными волокнами для передачи ноцицептивных сигналов. При активации ЭК вызывают висцеральную гиперчувствительность, ощущение тошноты и боли, а пучковые клетки — дискомфорт, диарею, тошноту и потерю аппетита. Интересно, что пучковые клетки экспрессируют Chat и синтезируют ацетилхолин, при этом у них нет секреторных везикул или других механизмов, которые клетки обычно используют для его секреции. Исследователи из Австралии, Китая и США выяснили, взаимодействуют ли пучковые клетки и ЭК для передачи сигналов в мозг.

Если пучковые клетки и ЭК взаимодействуют, они должны общаться посредством какого-либо паракринного сигнального механизма. Пучковые клетки в большом количестве вырабатывают ацетилхолин. Авторы показали, что он действительно стимулирует ЭК. В ответ те выпускают серотонин.

РНК-секвенирование ЭК, изолированных из крипт и ворсинок, показало, что в криптах эти клетки экспрессируют мускариновый рецептор ацетилхолина 3, кодируемый геном Chrm3. На ЭК, находящиеся на ворсинках, ацетилхолин не влиял.

В отличие от канонических холинергических клеток, пучковые клетки кишечника лишены возбудимых мембран. Однако даже изолированные пучковые клетки при стимуляции сукцинатом (имитирует заражение паразитом) или агонистом TRPM5 выпускают ацетилхолин. Антагонист TRPM5 блокирует его секрецию. В органоидах, сохранявших архитектуру крипт, ацетилхолин секретировался в ответ на агонист TRPM5, но не сукцинат.

Когда паразиты колонизируют кишечник, начинают созревать и размножаться, они активируют иммунный ответ 2-го типа и гиперплазию пучковых клеток. Но продолжают ли пучковые клетки постоянно высвобождать ацетилхолин во время иммунного ответа? На органоиды воздействовали рекомбинантным ИЛ-4, который индуцирует гиперплазию пучковых клеток. В таких условиях пучковые клетки также вырабатывали ацетилхолин. Выработка ацетилхолина детектировалась по крайней мере в течение 45 минут и не блокировалась антагонистами TRPM5. То есть существует острый и конститутивный механизмы выработки ацетилхолина.

Далее авторы показали на сегментах кишечника мышей, что при стимуляции пучковых клеток агонистом TRPM5 или сукцинатом, а также под действием ИЛ-25 в криптах вырабатывается серотонин. Мышей заразили Nippostrongylus brasiliensis, то есть смоделировали заражение человека паразитическими червями анкилостомами. В криптах также повышался уровень серотонина.

Исследователи узнали, к каким физиологическим последствиям приводит активация пучковых клеток и ЭК. Большая часть нервов тонкого кишечника имеет вагусное происхождение и активируется серотонином через 5-HT3-рецепторы. Ацетилхолин тоже может влиять на афференты блуждающего нерва, так что авторы сначала подтвердили, что серотонин необходим для их активации. Ось из пучковых клеток и ЭК сильнее активировала афференты под действием ИЛ-25, а не сукцината или агониста TRPM5.

Афферентные волокна блуждающего нерва, иннервирующие тонкий кишечник, преимущественно проецируются в ядро ​​одиночного пути в головном мозге. Там они активируют нейроны, которые не перекрываются с экспрессирующими Tac1 нейронами, вызывающими тошноту в ответ на бактериальные токсины.

Агонист TRPM5 не влиял на аппетит мышей, как и на другое поведение — движение, груминг, ориентацию в пространстве или уход за потомством. Но при активации иммунного ответа 2 типа аппетит мышей значительно снижался. То же было показано для мышей, зараженных N. brasiliensis. Пока неясно, отражает ли снижение потребления пищи тошноту, дискомфорт в кишечнике или другие неприятные состояния.

Согласно пресс-релизу, пучковые клетки обнаруживаются по всему организму, не только в кишечнике, но и в дыхательных путях, желчном пузыре и репродуктивном тракте, и нарушения в этом пути могут способствовать развитию таких состояний, как синдром раздраженного кишечника, пищевая непереносимость и хроническая боль.

Потеря веса при сонной болезни замедляет размножение паразита