Иммунотерапия в сочетании с ингибированием FGFR для лечения уротелиальной карциномы прошла фазу 1b/2 КИ

Уротелиальный рак — это иммуногенная опухоль, при которой часто наблюдается резистентность к терапии ингибиторами лиганда 1 программируемой клеточной гибели (PD-L1). Частота ответа на атезолизумаб составляет всего 23% среди пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком и противопоказаниями к применению цисплатина. Сниженный ответ на терапию может быть связан с отсутствием Т-клеточного воспаления в микроокружении опухоли, что обусловлено активацией сигнального пути рецептора фактора роста фибробластов 3 (FGFR3). Ингибирование пути FGFR3 уже показало себя перспективным дополнением к иммунотерапии уротелиального рака в доклинических испытаниях. Теперь в журнале JAMA Oncology опубликованы результаты фазы 1b/2 клинического исследования такого комбинированного лечения.

Основными задачами исследования были оценка безопасности и переносимости препаратов, а также определение рекомендуемой дозы 2-й фазы (RP2D). Испытывали комбинацию препаратов рогаратиниб (ингибитор FGFR) и атезолизумаб (ингибитор PD-L1) для применения у пациентов уротелиальной карциномой, оверэкспрессирующей мРНК FGFR1/3.

Фаза 1b/2 клинического исследования FORT-2 проводилась в 30 центрах на территории Азии, Европы и Северной Америки в период с 2018 по 2021 год. В ней участвовали пациенты от 18 лет с нелеченым местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, с противопоказаниями к лечению цисплатином. По результатам in situ гибридизации среди них отобрали тех, в опухолях которых оверэкспрессировалась мРНК FGFR1/3 — всего 37 человек.

Начальная дозировка рогаратиниба была определена на основе оптимальной дозы для монотерапии. Пациенты принимали 800 мг препарата два раза в день, а также получали атезолизумаб в дозе 1200 мг один раз в 21 день. Лечение продолжали до прогрессирования заболевания, возникновения неприемлемых побочных эффектов или отмены по иным причинам. Из-за низкой частоты побочных эффектов и лучшей переносимости рогаратиниба дальнейшие исследования продолжались с использованием дозировки в 600 мг.

29 из 37 пациентов включили в исследование по определению максимальной переносимой дозировки. Ограничивающие дозу побочные эффекты наблюдались у трех пациентов (10%) в группах рогаратиниба с дозой 600–800 мг и включали гиперлипаземию 4 степени тяжести, сыпь 3 степени и гепатит 3 степени. Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом рогаратиниба, были диарея у 23 пациентов (62%) и гиперфосфатемия у 19 пациентов (51%)

Установленные значения максимальной переносимой дозы и рекомендуемой дозы 2-й фазы составили 600 мг для рогаратиниба два раза в день в комбинации с 1200 мг атезолизумаба каждые 21 день.

В ходе анализа эффективности из 37 пациентов 43% достигли объективного ответа на терапию и 65% — контроля заболевания. Средняя выживаемость без прогрессирования для пациентов, принимающих 600 и 800 мг рогаратиниба, составляла 7,5 и 2,1 месяцев соответственно.

По результатам предварительного анализа частота объективного ответа была одинаковой у пациентов с PD-L1-положительными и PD-L1-отрицательными опухолями. У пациентов с изменениями в PI3K и RAS сигналинге объективный ответ на терапию отсутствовал.

Клинические испытания показали, что комбинацию иммунотерапии с ингибированием FGFR можно применять для лечения пациентов с местнораспространенной или метастазирующей уротелиальной карциномой, оверэкспрессирующей FGFR1/3. Отбирать пациентов, которым показано такое лечение, авторы статьи предлагают по уровням мРНК.

Ответ пациентов на иммунотерапию можно предсказать по метаболической сигнатуре опухоли