Ингибитор протеинкиназы подавляет рост опухолевых клеток

Около 19% онкозаболеваний связаны с мутациями белков сигнального пути PI3K‑PTEN‑AKT‑mTOR. Влияние на протеинкиназы PI3K и AKT1 может быть использовано в терапии таких заболеваний. Низкомолекулярное соединение MS21 расщепляет AKT, в результате взаимодействие белков сигнального пути прекращается и рост опухолевых клеток останавливается.


Credit:
lightwise | 123rf.com

Активация сигнального пути PI3K‑PTEN‑AKT‑mTOR в клетках — одна из ведущих причин возникновения рака. Опухоли, вызываемые мутациями белков пути PI3K/PTEN (без мутаций пути RAS), встречаются достаточно часто. В настоящее время способы лечения таких опухолей не известны. Нарушение передачи сигналов по пути PI3K / PTEN, в частности, деградация протеинкиназы АКТ, может быть использовано в терапии опухолей.

Ученые из США синтезировали низкомолекулярное соединение MS21, которое расщепляет протеинкиназу АКТ при фосфорилировании ее киназами PDK1 и TORC2. MS21 разрушает все изоформы АКТ, что приводит к прекращению передачи сигналов и остановке роста опухоли в клеточной культуре. При этом MS21 продемонстрировал более стойкие и сильные эффекты, чем другие ингибиторы АКТ.

MS21 ингибировал рост клеток за счет остановки G2/M фаз клеточного цикла и вызывал гиперплоидию. Ингибирование роста было продемонстрировано в 38 клеточных линиях. Кроме того, MS21 подавлял рост 17 из 18 клеточных линий с мутациями белков сигнального пути PI3K/PTEN, но без мутаций пути RAS. Однако почти все клеточные линии с мутациями пути RAS были устойчивы к действию MS21.

Авторы обнаружили, что MS21, вызывая деградацию протеинкиназы АКТ, снижал уровень ее субстрата — киназы Aurora B, которая, как известно, необходима для деления клеток. Киназа АКТ фосфорилирует Aurora B и тем самым стабилизирует ее. В свою очередь, ингибирование белков PI3K или АКТ дестабилизирует киназу Aurora B, нарушая сигнальный путь PI3K‑PTEN‑AKT‑mTOR и подавляя таким образом рост раковых клеток. Ученые предполагают, что истощение пула киназы Aurora B влияет на клеточный цикл и может быть причиной остановки роста опухолей, вызываемых мутациями белков пути PI3K/PTEN.

При замене треонина 73 на глутамат в сайте фосфорилирования киназы Aurora B (такая замена имитирует фосфорилирование) ингибирование роста опухолевых клеток, обработанных MS21, полностью прекращалось.

Имеет значение и статус фосфорилирования самой АКТ. MS21 селективно разрушал фосфорилированную АКТ, но не влиял на нефосфорилированную. Авторы сравнили чувствительные и нечувствительные к MS21 клеточные линии и выяснили, что в нечувствительных MS21 не расщеплял АКТ или делал это плохо. Во многих из них были обнаружены низкие уровни фосфорилирования AKT, связанные с мутацией RAS, но без мутаций пути PI3K/PTEN. Стимуляция фосфорилирования AKT усиливала ее деградацию, но не влияла на рост клеток или передачу сигналов от AKT.

Комбинированное использование MS21 и траметиниба (ингибитора митоген-активированных протеинкиназ) влияло на передачу сигналов от AKT лишь умеренно. Вероятно, устойчивость АКТ является результатом действия ингибиторов на сигнальный путь MAPK. Четыре из пяти клеточных линий с мутациями пути RAS и PI3K/PTEN были чувствительны к комбинации MS21 и траметиниба. MS21 не смог усилить способность траметиниба подавить рост двух клеточных линий меланомы человека. Однако в двух из четырех клеточных линиях колоректального рака комбинация ингибиторов усилила ингибирование роста клеток значительнее, чем любое лекарственное средство, применяемое для терапии этого рака.

Среди клеточных линий только две линии клеток глиобластомы с мутациями пути PI3K/PTEN показали устойчивость к MS21 или комбинации MS21 и траметиниба. Вероятно, выживанием и ростом этих опухолей управляют другие белки и сигнальные пути.

Таким образом, комбинация траметиниба и MS21 in vitro дала хорошие результаты, но, к сожалению, in vivo она оказалась токсичной. Дальнейшее изучение влияния MS21 на другие опухолевые клеточные линии, вероятно, позволит обнаружить дополнительные механизмы устойчивости к нему.

Источник

Jia Xu, et al. // AKT degradation selectively inhibits the growth of PI3K/PTEN pathway mutant cancers with wild type KRAS and BRAF by destabilizing Aurora kinase B // Cancer Discovery, published online July 23, 2021. DOI: 10.1158/2159-8290.

Добавить в избранное

Вам будет интересно