Ингибитор вирусной протеазы защищает хомячков от заражения коронавирусом

В настоящее время уже одобрен для применения ингибитор коронавирусной протеазы Mpro — нирматрелвир. Японские ученые предложили альтернативный препарат, который также действует на протеазу — S-217622 (энситревир). Авторы утверждают, что их препарат эффективнее благодаря лучшей фармакокинетике. Уже идет фаза 3 КИ S-217622, а в новой работе подробно рассматривается профилактическое и терапевтическое действие препарата на сирийских хомячках.

Credit:
123rf.com

Оральные антивирусные препараты, наряду с вакцинами, помогают бороться с пандемией коронавируса. Их преимущество состоит в доступности, так как пациент может самостоятельно принимать такое лекарство. В настоящее время одобрены два препарата — молнупиравир, который таргетирует вирусную РНК-полимеразу, и нирматрелвир, селективный ингибитор протеазы Mpro. Исследователи из Японии предложили новый ингибитор Mpro — S-217622 (энситревир). Это малая молекула, которую идентифицировали с помощью скрининга и подвергли оптимизации. S-217622 уже показал хорошую биодоступность и переносимость в фазе 1 клинических испытаний и в настоящий момент проходит фазу 3. В новой работе авторы детально охарактеризовали антивирусный потенциал препарата на культуре клеток и на хомячках.

Исследователи заражали клетки Vero-TMPRSS2 и Calu-3 вариантом дельта SARS-CoV-2. S-217622 подавлял инфекцию, причем эффективность зависела от дозы. Препарат также снижал уровень вирусной РНК в клеточном супернатанте. Не было выявлено признаков цитотоксичности.

Эффективность препарата продемонстрировали также на первичных человеческих эпителиальных клетках бронхов. Снижались вирусные титры и уменьшалась концентрация лактатдегидрогеназы в среде — индикатора цитотоксичности при вирусной инфекции.

Антивирусный потенциал S-217622 был равен или даже выше одобренных препаратов (молнупиравира, нирматрелвира и ремдесивира). S-217622 является субстратом P-гликопротеина.

Таким образом, препарат подавляет SARS-CoV-2 в наномолярных и субмикромолярных концентрациях. Авторы успешно повторили эксперименты с вариантом омикрон, а также показали, что препарат действует после вхождения вируса в клетку.

На сирийских хомячках ученые продемонстрировали биодоступность S-217622. Его концентрация в плазме достигает максимума через 0,5–2,67 часа после орального приема в дозировках 10, 30 и 100 мг/кг. Для дальнейших экспериметов in vivo выбрали две дозировки — 30 мг/кг и 200 мг/кг.

Хомячков заражали вариантом дельта, после чего сразу давали препарат S-217622 и продолжали давать дважды в день. Через 4–7 дней после инфекции контрольные животные теряли 15% веса, хомячки, получавшие молнупиравир, теряли 5% веса, а получавшие S-217622 продолжали набирать вес. S-217622 снижал вирусную нагрузку в 105 раз, через четыре дня вирусные титры не определялись. Антивирусная активность S-217622 у хомячков была выше, чем у нирматрелвира, предположительно, благодаря лучшей фармакокинетике. Профилактический прием исследуемого препарата снижал экспрессию воспалительных цитокинов и предотвращал заражение от животного к животному. Противовирусное действие S-217622 продемонстрировали также на других вариантах, вызывающих опасения.

Чтобы оценить терапевтический эффект препарата, авторы заражали хомячков, а через 24 часа давали им S-217622. Контрольные хомячки и животные, получившие молнупиравир, теряли более 10% веса через 5–6 дней после инфекции. Хомячки, получавшие S-217622, теряли 7% при дозировке 30 мг/кг и 5% при дозировке 200 мг/кг, также вес у них быстрее восстанавливался. Препарат снижал вирусную нагрузку в легких — вирусные титры уменьшились более, чем в 1000 раз при дозировке 200 мг/кг. Также снижалась экспрессия Il6, но в целом воспаление не уменьшалось. Таким образом, терапевтическое применение S-217622 уменьшало повреждение легких при заражении коронавирусом, однако не могло защитить от развития вирусной пневмонии.

Отскок коронавирусной инфекции после Паксловида не связан с нарушенным иммунным ответом

Источник:

Sasaki M., et al. S-217622, a SARS-CoV-2 main protease inhibitor, decreases viral load and ameliorates COVID-19 severity in hamsters // Science Translational Medicine (2022), published Novenber 03, 2022, DOI: 10.1126/scitranslmed.abq4064

Добавить в избранное