Искусственный гем защитил мышей от отравления сероводородом

Сероводород (H₂S) — это высокотоксичный бесцветный газ с характерным запахом тухлых яиц. По механизму действия он аналогичен цианистому водороду, который прочно связывается с цитохром-c-оксидазой в дыхательной цепи митохондрий. Будучи тяжелее воздуха, он скапливается в низинах и углублениях, что нередко приводит к отравлениям в канализационных системах и на горнодобывающих предприятиях. Антидота к этому соединению в настоящее время не существует, и японские ученые попытались его создать.

Перспективной основой для антидотов к таким токсичным газам, как H₂S, могут стать белки гема или их близкие аналоги, способные связываться с этими соединениями. Исследователи разработали синтетические аналоги гема, состоящие из тетракис(4-сульфонатофенил)порфирина в комплексе с железом, окруженные метилированными димерами β-циклодекстрина. Два таких комплекса, обозначенные авторами как met-hemoCD-P (в него был включен пиридин) и met-hemoCD-I (содержащий в структуре имидазол), уже продемонстрировали способность связывать монооксид углерода in vivo и при этом не накапливаться в организме.

Структурные формулы циклодекстранов и полученных из них аналогов гема.
Credit:
Scientific Reports (2024). DOI: 10.1038/s41598-024-80511-1 | CC BY

Теперь ученые проверили, смогут ли их разработки связывать H₂S или гидросульфид-ион (HS¯), образующийся при растворении сероводорода в воде. Взаимодействие искусственных гемов с ними подтвердили с помощью спектроскопии в ультрафиолете и видимом свете, масс-спектрометрии и электронного парамагнитного резонанса. Связывание происходило эффективнее, чем в случае сероводорода с гемоглобином. Также авторы показали, что сероводород в водном растворе быстро разлагался в присутствии met-hemoCD-I. Сам гемовый комплекс также постепенно деградировал в аэробных условиях, однако этот процесс подавлялся в отсутствие кислорода. Связывание наблюдалось и для met-hemoCD-P, однако оно происходило слабее и медленнее.

Более эффективный из двух потенциальных антидотов исследователи протестировали на мышах. Внутрибрюшинное введение 21 мг/кг NaSH, который гидролизуется с выделением сероводорода, приводило к летальному исходу. Однако если животным предварительно вводили 0,2 мл 7 мМ водного раствора met-hemoCD-I, около 75% выживало. Противоядие работало и в случае, если его вводили уже после отравления.

Под действием NaSH в крови мышей повышался уровень лактата, однако введение met-hemoCD-I возвращало его в норму — иными словами, антидот восстанавливал баланс между аэробным и анаэробным метаболизмом. Анализ активности цитохром-c-оксидазы показал, что NaSH ингибировал ее активность в тканях мозга и сердца, а met-hemoCD-I обращал этот эффект вспять. Значительных изменений в печени не наблюдалось.

Антидот преимущественно выводился почками в неизменном виде и окрашивал мочу мышей в темно-красный цвет. Авторы предположили, что в организме он связывал сероводород и помогал безопасно его метаболизировать — окислить до нетоксичных сульфатов или сульфитов, — после чего возвращался к исходной форме и выводился.

Таким образом, синтетические аналоги гема оказались перспективным противоядием при отравлении сероводородом. Исследователи рассчитывают, что предложенная ими система станет удобным и многофункциональным антидотом при отравлении газами — разовая инъекция позволит удалять из организма сероводород или монооксид углерода.

Флуоресцентный краситель защитит от яда бледной поганки

Гепарин защитил мышей от яда черношеей кобры