Кандидатное лекарство поражает сразу две мишени герпесвируса

Герпесвирусы человека вызывают длительные латентные инфекции, время от времени заново активируясь в организме. Эти вирусы остаются причиной высокой смертности, особенно у иммунокомпрометированных пациентов (например, людей с ВИЧ). Сейчас инфекции вирусами герпеса лечат в основном аналогами нуклеозидов (ацикловир) или нуклеотидов (цидофовир), которые блокируют работу вирусных полимераз. Длительную терапию этими лекарствами связывают с развитием резистентности. Ученые ищут средства, которые можно будет использоваться для сдерживания устойчивых инфекций и, потенциально, для полного излечения.

Белки, которые непосредственно участвуют в процессах репликации и распределения вирусных неклеиновых кислот, — ключевые мишени при поиске новых лекарств. Например, полимераза UL30, 5'-экзонуклеаза UL12, комплекс терминазы UL15/UL28/UL33 или связывающий одноцепочечную ДНК белок ICP8. Большинству из этих белков для функционирования нужно два иона металлов, например, магния.

Ученые собрали панель веществ, которые теоретически могут связываться сразу с двумя атомами металлов в целевых белках. В этот список попали и уже известные соединения, которые показали свою активность против вирусов герпеса, так и другие противовирусные агенты, используемые только против ВИЧ или гриппа.

В первых экспериментах пять из десяти соединений показали противовирусную активность при концентрациях 2–10 μM, и только два вещества ранее рассматривались как возможные средства против вирусов герпеса. Одновременно исследователи показали, что некоторые ингибиторы интеграз — эффективные средства против ВИЧ, которые теоретически могут блокировать белки ICP8 или UL15 вирусов герпеса, — на самом деле неэффективны.

Затем авторы установили механизмы действия оставшихся соединений. Например, они показали, что белок ICP8 структурно сильно отличается от других ферментов-мишеней, и блокировать его не удается. Также ученые выяснили, что балоксавир — одобренное средство против вируса гриппа — блокирует активность экзонуклеазы комплекса полимеразы вирусов герпеса. Однако балоксавир проявляет достаточно высокую цититоксичность.

Природное вещество PPG хоть и показало ингибирующую активность сразу против нескольких ключевых ферментов, не смогло подавить вирус в целом в клеточных культурах. Еще для двух веществ с противовирусной активностью не удалось установить механизм действия: не исключено, что их мишенями могли стать и клеточные ферменты.

Наконец, соединения из группы 8-оксихинолинов показали эффективность против вируса герпеса. Эти два соединения блокировали нуклеазы UL12, а одно из них оказалось и сильным ингибитором полимеразы UL30. Последнее особенно заинтересовало авторов работы: двойная активность вещества оставляет меньше шансов вирусам стать устойчивыми к терапии.

Таким образом, ученым удалось определить как потенциальные противовирусные соединения, так и их мишени, для которых можно продолжать разработку лекарственных средств. Кроме того, авторы работы идентифицировали соединение, которое ингибирует сразу два ключевых вирусных белка, и существует вероятность, что можно найти больше подобных веществ. Наконец, многие белки вирусов герпеса достаточно консервативны, а значит, лекарственные средства могут быть направлены на борьбу, например, с цитамеголовирусами.