Клетки рака используют «синонимичные» тРНК, чтобы метастазировать

Генетический код человека содержит 61 кодон, кодирующий 20 аминокислот, и три стоп-кодона. Транспортные РНК (тРНК), декодирующие синонимичные кодоны, которые соответствуют одной и той же аминокислоте, называются изоакцепторами. Авторы статьи, опубликованной в Nature Cancer, сообщают об удивительном наблюдении: две изоакцепторные тРНК, которые декодируют кодоны изолейцина, во время прогрессирования рака молочной железы регулируются в противоположных направлениях. А именно, тРНК^Ile_UAU активируется, а тРНК^Ile_GAU подавляется по мере того, как растет способность клеток к метастазированию.

Ранее было показано, что экспрессия изоакцепторов может увеличиваться или угнетаться в раковых клетках и это влияет на их фентоип, например, увеличивает пролиферацию. В частности, тРНК^Glu_UUC амплифицируется при раке молочной железы и способствует метастатической инвазии.

В новом исследовании авторы выполнили ChIP-seq в клетках слабо и сильно метастазирующего рака молочной железы, используя антитело, нацеленное на ДНК-связывающую субъединицу полимеразы III. В сильно метастазирующих клетках экспрессия тРНК^Ile_UAU относительно увеличилась, а тРНК^Ile_GAU — снизилась. Аналогичную картину показала FISH-гибридизация в опухолях на ранних или поздних стадиях.

Однако не было понятно, являются ли эти тРНК регуляторами или же наблюдаемый эффект сопровождает метастазирование, но не способствует ему. Чтобы решить этот вопрос, авторы провели эксперименты с CRISPR, РНК-интерференцией и сверхэкспрессией тРНК и подтвердили, что тРНК^Ile_UAU стимулирует метастазирование, а тРНК^Ile_GAU подавляет его. Тот же результат был получен in vivo на мышах с ксенотрансплантатами опухоли, в которых модулировали экспрессию тРНК.

Чтобы определить конкретные молекулярные механизмы, исследователи интегрировали данные рибосомного профилирования, масс-спектрометрической протеомики, таргетного мутагенеза и компьютерного анализа. Оказалось, что регуляция через тРНК^Ile_UAU/тРНК^Ile_GAU влияет на трансляцию специфических генов, стимулирующих рост. Авторы подтвердили, что опосредованное РНК-интерференцией истощение продуктов трех из этих генов (SMNDC1, LSM6 и PYCARD) снижает пролиферацию и метастазирование. В дальнейших исследованиях они сосредоточились на гене SMNDC1 и показали, что его способность изменять активность в зависимости от соотношения изоакцепторных тРНК определяется кодонным составом.

Согласно модели, предложенной авторами, модуляция тРНК^Ile_UAU/тРНК^Ile_GAU влияет на трансляцию генов. Когда тРНК^Ile_UAU много, а тРНК^Ile_GAU мало, рибосома задерживается на кодоне AUC, соответствующем антикодону GAU в тРНК, и быстрее проходит кодон AUA, соответствующий UAU. Следовательно, гены, обогащенные вторым кодоном, экспрессируются активнее. Авторы отмечают, что наборы митотических генов в геноме человека обеднены кодоном AUC и обогащены AUA.

Таким образом, открыта необычная роль пары изоакцепторных тРНК в патогенезе онкологических заболеваний: раковые клетки используют вырожденность генетического кода, чтобы облегчить себе переход к росту.

Модифицированная тРНК вызывает злокачественное перерождение клеток