Клетки саркомы Юинга стимулируют образование стволовых клеток с помощью экзосом

Саркома Юинга – агрессивная и крайне злокачественная опухоль костной ткани, которая, как правило, появляется в детском и подростковом возрасте. Как и в случае многих других раковых опухолей, микроокружение клеток саркомы Юинга характеризуется гипоксическими условиями. В таких условиях, согласно распространенному представлению, появляются опухолевые клетки с чертами стволовых клеток, что дополнительно усиливает выживаемость опухоли. Американские ученые исследовали механизм, который за это отвечает. Они показали, что при гипоксии клетки саркомы Юинга продуцируют экзосомы — микроскопические внеклеточные пузырьки, содержащие микроРНК miR-210, которая ингибирует апоптотические пути в клетках-реципиентах, придавая им фенотип стволовых.

Авторы исследования работали с клетками саркомы Юинга линий A673 и SK-ES-1. Часть клеток инкубировали в гипоксических условиях (1% кислорода) в течение 48 часов, после чего выделили экзосомы из культуральной среды. Клетки обеих линий в условиях гипоксии продуцировали меньше экзосом, чем клетки, росшие в нормальных условиях, а интенсивность их пролиферации была на 30% ниже. Исследователи заключили, что интенсивность продукции экзосом зависит от скорости пролиферации.

Однако экзосомы, произведенные гипоксическими клетками, индуцировали появление в культуре клеток со стволовыми свойствами – клеток-сфер, причем экзосомы клеток линии SK-ES-1 в 3,7 раза активнее, чем экзосомы клеток A673. Дальнейший анализ экзосом, продуцируемых гипоксическими клетками, показал, что они содержат микроРНК miR-210.

Исследователи установили, что повышение содержания miR-210 в экзосомах в условиях гипоксии опосредовано действием HIF-1α, который усиливает экспрессию этой микроРНК. Нокдаун HIF-1α снизил уровень miR-210 как в гипоксических клетках, так и в продуцируемых ими экзосомах. Кроме того, при нокдауне HIF-1α экзосомы гипоксических клеток не индуцировали появление клеток-сфер.

Способность miR-210 запускать в клетках стволовой фенотип обусловлена ее влиянием на синтез проапоптотического белка CASP8AP2. В клетках-сферах, появившихся под действием экзосом с miR-210, уровень CASP8AP2 был существенно ниже, чем в обычных клетках саркомы Юинга, растущих в нормальных условиях. При этом уровень экспрессии CASP8AP2 восстанавливался при добавлении к клеткам миметиков или ингибиторов miR-210. Авторы заключили, что miR-210 вызывает сайленсинг CASP8AP2 в клетках саркомы Юинга; это отключает в них апоптотические пути и придает клеткам фенотип стволовых.