Комбинация ибрутиниба и венетоклакса увеличивает выживаемость пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом

Шесть из 100 тысяч человек могут заболеть хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ). При развитии этого состояния в клетках опухоли реализуются два основных патофизиологических пути: пролиферация, опосредованная передачей сигналов через B-клеточный рецептор (BCR), и устойчивость к апоптозу из-за сверхэкспрессии регулятора апоптоза Bcl-2. Тирозинкиназа Брутона (BTK) — ключевой медиатор передачи сигналов через BCR. Ибрутиниб, пероральный необратимый ингибитор BTK, блокирует передачу сигналов через BCR и предотвращает пролиферацию, миграцию и адгезию клеток ХЛЛ. Венетоклакс, низкомолекулярный ингибитор Bcl-2, также биодоступен при пероральном приеме и вызывает апоптоз клеток ХЛЛ.

Поскольку ибрутиниб и венетоклакс имеют разные механизмы действия и токсические эффекты, рационально использовать их в комбинации. Хотя при совместном применении этих препаратов не описано кумулятивной токсичности, которая могла бы ограничить длительность химиоиммунотерапии, продолжительное воздействие ингибитора BTK может привести к возникновению резистентности. В исследованиях GLOW и CAPTIVATE оценивалась эффективность годичного приема комбинации ибрутиниба и венетоклакса. Пациенты реагировали по-разному: у некоторых наблюдалась быстрая эрадикация заболевания, а у других — медленный ответ. Поэтому важно подобрать оптимальную для каждого пациента длительность терапии.

Британские ученые опубликовали в The New England Journal of Medicine промежуточные итоги исследования FLAIR. Индивидуальная продолжительность терапии комбинацией «ибрутиниб-венетоклакс» в нем вдвое превышала время, необходимое для достижения неопределяемого рутинными методами количества остаточных лейкозных клеток после лечения — минимальной остаточной болезни (МОБ или MRD, minimal residual disease). Первоначально в исследовании FLAIR сравнивали эффективность комбинаций «ибрутиниб-ритуксимаб» и «флударабин-циклофосфамид-ритуксимаб» (FCR) для пациентов с ХЛЛ, не получавших лечения ранее. В 2017 году в дизайн включили также монотерапию ибрутинибом и комбинацию «ибрутиниб-венетоклакс» с продолжительностью, определенной в соответствии с МОБ.

FLAIR — многоцентровое открытое рандомизированное исследованиее (фаза 3), в котором принимают участие пациенты из 96 больниц Соединенного Королевства. Критериями включения были ранее не леченный ХЛЛ или малая лимфоцитарная лимфома, а критериями исключения — трансформация Рихтера, поражение центральной нервной системы и симптоматическое заболевание сердца. Также исключались пациенты, у которых более 20% клеток ХЛЛ имели делецию хромосомы 17p. Прием FCR повторяли каждые 28 дней в течение шести циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемых токсических эффектов. Ибрутиниб назначался перорально в дозе 420 мг в сутки в течение 8 недель до начала приема венетоклакса в дозе до 400 мг в сутки. Пациенты принимали комбинацию «ибрутиниб-венетоклакс» в течение 6 лет. Всего с 20 июля 2017 года по 24 марта 2021 года в двух сравниваемых группах наблюдались 523 пациента (260 в группе «ибрутиниб-венетоклакс» и 263 в группе FCR). Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания в группе «ибрутиниба-венетоклакса» по сравнению с группой FCR. Ключевыми вторичными конечными точками были общая выживаемость, ответ на лечение, МОБ и безопасность.

Как показывают промежуточные итоги, сочетанная терапия ибрутинибом и венетоклаксом превосходила FCR в отношении выживаемости без прогрессирования (97,2% против 76,8% через 3 года) и общей выживаемости (98,0% против 93,0% через 3 года). Результаты оказались лучше, чем в исследованиях ибрутиниба или венетоклакса в виде монотерапии или в сочетании с анти-CD20. Через 3 года 58,0% пациентов в группе «ибрутиниб-венетоклакс» прекратили терапию, достигнув неопределяемой МОБ. Через 5 лет терапии у 65,9% пациентов наблюдалась неопределяемая МОБ в костном мозге и у 92,7% — неопределяемая МОБ в периферической крови.

Наиболее частыми нежелательными явлениями 3–5 степени тяжести, возникавшими в течение года, были нейтропения (у 10,3% пациентов в группе ибрутиниба-венетоклакса и у 47,3% пациентов в группе FCR), анемия (у 0,8% и 15,5%) и тромбоцитопения (у 2,0% и у 10,0%). В группе ибрутиниба-венетоклакса было 12 случаев прогрессирования болезни или смерти в среднем через 43,7 месяца, в группе FCR — 75. Умерло 9 пациентов в группе ибрутиниба-венетоклакса и 25 пациентов в группе FCR. Однако процент пациентов с тяжелыми нежелательными явлениями со стороны сердца был выше в группе ибрутиниба-венетоклакса, чем в группе FCR (10,7% против 0,4%).

Таким образом, комбинация «ибрутиниб-венетоклакс» с персонализацией продолжительности лечения улучшала выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость у больных хроническим лимфоцитарным лейкозом по сравнению с комбинацией «флударабин-циклофосфамид-ритуксимаб». Преимущества оказались более заметными у больных, которые имели худшие результаты при стандартном лечении, например, у пациентов с IGHV-немутированным ХЛЛ или некоторыми генетическими аномалиями.

CAR T-терапия обеспечила пациентам с лейкозом десятилетнюю ремиссию