Комбинированная терапия оказалась эффективнее монотерапии при IDH-мутантной астроцитоме 3 степени

Астроцитома 3 степени — агрессивный рак мозга, крайне склонный к рецидиву с высокой долей смертности — медиана выживаемости после возвращения опухоли составляет около семи месяцев. В 2016 году было запущено клиническое исследование STELLAR, в ходе которого сравнивали эффективность комбинированной терапии эфлорнитином и ломустином и монотерапии ломустином при астроцитоме 3 степени. Эфлорнитин ингибирует орнитиндекарбоксилазу, необходимую для синтеза полиаминов — блокировка их выработки нарушает пролиферацию клеток. Препарат уже используется для терапии глиомы и нейробластомы. В 2021 году ВОЗ пересмотрела классификацию глиобластомы, в результате чего выборка STELLAR оказалась гетерогенной и включила в себя пациентов с астроцитомой с мутацией IDH 3 и 4 степени, а также с глиобластомой 4 степени.

В исследовании приняли участие 343 пациента, из которых 319 прошли лечение согласно протоколу. Их разделили на подгруппы по IDH и CDKN2A/B статусу, и каждую подгруппу рандомизировали в соотношении 1:1 для назначения комбинированной или монотерапии. Пациенты в группе комбинированной терапии три раза в день перорально получали раствор эфлорнитина, дозировка составила 2,8 г/м2 площади поверхности тела, препарат они принимали с 1-го по 14-й и с 22-го по 25-й дни 42-дневного цикла вплоть до двух лет. Ломустин в группе комбинированной терапии применяли перорально в дозировке 110 мг/м2 на 15-й день цикла с дальнейшим снижением дозы до 90 мг/м2. В группе монотерапии дозировка оставалась на уровне 110 мг/м2 на 15-й день цикла, после чего пациенты получали препарат каждые шесть недель вплоть до шести циклов или 12 месяцев.

Медиана времени наблюдения составила 55,2 и 54,4 месяца для комбинированной и монотерапии соответственно. Уровень смертности достиг порога (75%) для проведения анализа.
В общей популяции не наблюдалось значимых различий между вариантами терапии как для общей выживаемости, так и для выживаемости без прогрессии. Однако в подгруппе астроцитомы 3 степени с мутацией IDH различалась медиана общей выживаемости. Для комбинированной терапии она составила 34,9 месяцев, для монотерапии — 23,5 месяцев (отношение рисков HR 0,64). В той же группе наблюдались различия в выживаемости без прогрессии — 15,8 месяцев для комбинированной терапии против 7,2 месяцев для монотерапии (HR 0,57). 

У четырех пациентов в группе комбинированной терапии наблюдалась тромбоцитопения четвертой степени, из-за чего дозу ломустина пришлось снизить. В остальном число побочных эффектов в группах было схожим. Смертей, связанных с лечением, зарегистрировано не было.

Таким образом, комбинированная терапия эфлорнитином и ломустином оказалась эффективнее монотерапии ломустином при астроцитоме 3 степени, астроцитоме и глиобластоме 4 степени. Эти результаты, в частности, подтверждают обоснованность новой классификации астроцитом. 

CAR-T терапия рецидивирующей глиомы прошла фазу 1 клинических исследований