Контроль активности лизосом определяет судьбу долгоживущих стволовых клеток

Лизосомы не только переваривают макромолекулы, они — ключевые сигнальные узлы клетки. Авторы новой работы из Канады и Швейцарии показали, что судьба долгоживущих гемопоэтических стволовых клеток определяется транскрипционными факторами, регулирующими активность лизосом. Так, фактор TFEB активирует лизосомные программы, которые позволяют покоящейся клетке разрушать сигнальные белки и подавлять активацию. MYC, напротив, работает в активированных клетках, конкурирует с TFEB и участвует в регуляции числа митохондрий и процессов анаболизма.

Credit:
burgstedt | 123rf.com

Долгоживущие гемопоэтические стволовые клетки человека поддерживают гемопоэз и пул стволовых клеток. Считается, что от истощения эти клетки защищаются, входя в состояние покоя. Они активируются в ответ на сигналы микросреды и генерируют делящиеся, но короткоживущие популяции, в том числе короткоживущие стволовые клетки и предшественников миелоидного и лимфоидного ряда. Ученые из Канады и Швейцарии исследовали особенности поддержания пула долгоживущих стволовых клеток.

Долгоживущие стволовые клетки должны иметь возможность повторно войти в состояние покоя после активации. Значит, есть механизмы подавления сигналов, активирующих клетки и их метаболизм. Передача сигналов во многом зависит от белков плазматической мембраны. Клетка поглощает их с помощью эндоцитоза, после чего они могут собираться в лизосомах и разрушаться или перенаправляться к поверхности клетки и использоваться повторно.

Лизосомы не только перерабатывают клеточные отходы, но и являются ключевыми сигнальными узлами, регулирующими состояние долгоживущих стволовых клеток. Они обеспечивают перекрестную связь между различными сигнальными путями и участвуют в таких процессах, как аутофагия, рост клеток, восстановление мембран и очищение от микробов.

Авторы работы предположили, что в долгоживущих стволовых клетках лизосомы координируют клеточный цикл и метаболизм, определяя судьбу клеток. Они секвенировали РНК покоящихся и активированных (культивируемых) долгоживущих стволовых клеток человека, полученных из пуповинной крови. В активированных клетках уровень генов биосинтеза был намного выше. В покоящихся клетках было больше лизосом, чем в активированных.

Фактор транскрипции EB (TFEB) — основной регулятор лизосом. Есть свидетельства того, что MYC соревнуется с TFEB за связывание одних и тех же участков хроматина. При активации клеток TFEB переходил из ядра в цитоплазму, его экспрессия снижалась. Белок MYC практически не обнаруживался в покоящихся клетках, но его уровень значительно увеличивался в активированных клетках через 24 и 48 часов после культивирования in vitro.

При активации клеток белок MYC связывался с промоторами мишеней TFEB и вызывал остановку TFEB-связанных лизосомных программ. При оверэкспрессии MYC увеличивалось число митохондрий и активировались гены анаболизма. Ингибирование белка MYC приводило к росту концентрации TFEB в ядре и повышению лизосомальной активности, а также приостанавливало активацию стволовых клеток.

Авторы обнаружили, что миелоидная и эритроидная дифференцировки клеток были связаны с более высокой и более низкой лизосомной активностью соответственно. Уровни лизосомной активности обратно коррелировали с уровнями поверхностной экспрессии рецептора трансферрина 1, необходимого для эритропоэза. Авторы считают, что регуляция рецептора трансферрина 1 лизосомами в покоящихся долгоживущих клетках может иметь защитную роль. Для клеток-предшественников требуются более высокие уровни железа для пролиферации. В покоящихся же клетках низкие уровни рецептора трансферрина предотвращают перегрузку железом и образование активных форм кислорода.

Авторы считают, что TFEB- и MYC-опосредованный контроль активности лизосом имеет значение и для других тканеспецифичных стволовых клеток, которые находятся в состоянии покоя достаточно долго. Контроль активности лизосом открывает новые пути для исследования дифференцировки стволовых клеток и управления этим процессом в регенеративной медицине.

Источник

García-Prat L., et al. // TFEB-mediated endolysosomal activity controls human hematopoietic stem cell fate // Cell Stem Cell 28, 1–13, published online 2 August 2021. DOI: 10.1016/j.stem.2021.07.003ll

Добавить в избранное

Вам будет интересно