Криптическая транскрипция — маркер старения клеток млекопитающих

Криптическая транскрипция — это аберрантная инициация транскрипции не с промотора, а с последовательности внутри гена. Ученые из США обнаружили, что криптическая транскрипция усиливается в стареющих клетках млекопитающих, и предположили, что она является не только маркером, но и причиной старения клеток.

Ранее на нематодах и дрожжах было показано, что криптическая транскрипция усиливается с возрастом, а ее подавление увеличивает продолжительность жизни клеток. При этом криптическая транскрипция была связана с потерей гетерохроматиновой метки H3K36me3.

Авторы нового исследования моделировали старение на мышиных гемопоэтических и человеческих мезенхимальных стволовых клетках. Кроме того, использовались покоящиеся и активированные нервные стволовые клетки, выделенные из мозга молодых и старых мышей.

Анализ данных РНК-секвенирования и ChIP-seq с использованием меченой Pol II подтвердил увеличение уровня криптической транскрипции в стареющих клетках. Сайты инициации криптической транскрипции ученые искали с помощью протокола DECAP-seq, основанного на секвенировании 5’-концов транскриптов. Картирование этих сайтов показало, что криптическая транскрипция в молодых клетках может влиять на адгезию, клеточный цикл, процессинг мРНК и белков. В старых клетках этот процесс может затрагивать поддержание теломер, трансляцию и фолдинг белков, а также работу эндоплазматического ретикулума и комплекса Гольджи.

Ученые также использовали ChIP-seq и программу ChromHMM для анализа модификаций гистонов, паттерна гистоновых меток и состояния хроматина в молодых и старых клетках. Оказалось, что с повышением уровня криптической транскрипции при старении клеток связано снижение уровня метки H3K36me3 и увеличение уровней H3K4me3 и H3K27ac.

По мнению авторов, уровень криптической транскрипции в старых клетках повышается из-за изменения конформации хроматина в процессе старения. Сайты инициации криптической транскрипции становятся доступными для Pol II. Авторы отмечают, что в старых клетках наблюдается обогащение этих сайтов меткой H3K4me3, схожее с таковым для эндогенных промоторов. Кроме того, с сайтами инициации криптической транскрипции может связываться один из главных факторов транскрипции — белок TBP. Ученые предполагают, что у молодых клеток эти сайты замалчиваются из-за их принадлежности к гетерохроматину: наличию H3K36me3 и метилированию ДНК.

«В целом, наши результаты показывают, что повышенная криптическая транскрипция является признаком старения млекопитающих», — говорит один из авторов исследования доктор Вэйвэй Данг, доцент Центра Хаффингтона по проблемам старения в Медицинском колледже Бэйлора. Эпигенетический механизм криптической транскрипции может стать мишенью для терапии, направленной на долголетие.