Лечение леканемабом пациентов с синдромом Дауна может быть связано с дополнительными рисками

Люди с синдромом Дауна подвержены раннему развитию болезни Альцгеймера (БА). Тем не менее они не участвовали в клинических испытаниях новых препаратов для лечения этого нейродегенеративного заболевания или были в них недостаточно представлены. Но прежде чем проводить такие исследования, надо оценить безопасность препаратов для пациентов, отмечают авторы нового исследования.

При болезни Альцгеймера в тканях мозга накапливаются бета-амилоиды — пептиды, которые образуются из белка-предшественника APP — трансмембранного гликопротеина, собственная функция которого неясна. Для лечения болезни Альцгеймера на ранних стадиях одобрено несколько моноклональных антител к бета-амилоиду, в частности, леканемаб. (Подробнее о новых препаратах против БА на PCR.NEWS.) Однако пациенты с синдромом Дауна демонстрируют более высокие уровни церебральной амилоидной ангиопатии (CАА), чем лица с поздним началом БА. (Церебральная амилоидная ангиопатия — это накопление бета-амилоида в стенках кровеносных сосудов головного мозга и его оболочек.) У тех и других CАА связана с микрокровоизлияниями. Лечение антиамилоидными антителами может быть опасно для людей с синдромом Дауна или аутосомно-доминантной БА из-за возможного повреждения сосудов.

Чтобы решить эту проблему и помочь планировать дальнейшие клинические испытания, в которых могли бы принять участие люди с синдромом Дауна, ученые медицинского центра Бригам-энд-Уимен и Калифорнийского университета в Ирвайне (США) охарактеризовали связывание леканемаба в мозге людей с этим заболеванием Они исследовали посмертные образцы мозга 15 человек с синдромом Дауна и БА в возрасте от 43 до 68 лет. Ученые окрашивали гистологические срезы лекаменабом и антитринитрофеноловым антителом в качестве негативного контроля.

Леканемаб связывался с различными типами амилоидных бляшек и проявлял выраженное сродство к амилоидным отложениям в сосудах и диффузным отложениям в паренхиме вблизи сосудов. Во всех 15 случаях леканемаб стабильно маркировал отложения амилоида в стенках артерий оболочек и коры головного мозга, а также в капиллярах; окрашивание наблюдалось как в дорсолатеральной префронтальной коре, так и в затылочной коре и гиппокампе. Подтверждающее окрашивание другим антителом человека IgG2, распознающим Aβ40, понезумабом, дало аналогичные результаты. Сродство леканемаба не только к амилоидам, но и к кровеносным сосудам в образцах тканей пациентов с синдромом Дауна указывает на потенциальную опасность лечения.

Основные формы бета-амилоида, обнаруженные в амилоидных отложениях, имеют длину 40 и 42 аминокислоты (Aβ40 и Aβ42). Ученые исследовали взаимодействия леканемаба с двумя этими видами амилоида. Иммунофлуоресцентный анализ с леканемабом, 21F12 (антитело против Aβ42) и QA18A67 (антитело против Aβ40) на одних и тех же срезах мозга показал, что и антитело против Aβ40, и леканемаб маркировали сосудистые амилоидные отложения. В то же время анти-Aβ42 слабо окрашивал сосудистые структуры, и леканемаб лишь частично окрашивал бляшки, положительные по анти-Aβ42. Анти-Aβ40 и леканемаб предпочтительно маркировали периферию бляшек, анти-Aβ42 — центральную часть. Таким образом, леканемаб обладает более сильным сродством к Aβ40-положительным структурам, что может дать лучшее понимание механизма его действия.

Данное исследование показывает, что патологические изменения, например, церебральная амилоидная ангиопатия (САА) легко обнаруживаются в мозге людей с синдромом Дауна старше 40 лет. Леканемаб активно связывается с сосудистыми амилоидными отложениями в мозге таких пациентов. Это подчеркивает необходимость быть особенно внимательными к возможным геморрагическим осложнениям у пациентов с синдромом Дауна в будущих клинических исследованиях.

Леводопа способствует устранению амилоидных бляшек в мозге мышей