Люди с редкой группой крови реже болеют малярией из-за особых свойств эритроцитов

От малярии умирает 435 тысяч человек в год, 61% из них — дети до пяти лет. Наиболее смертоносную форму заболевания вызывает P. falciparum.

Паразит проникает в эритроциты, взаимодействуя с белками на их поверхности. Ранее было показано, что реорганизация генов GYPB и GYPA приводит к возникновению двух копий гибридного гена, кодирующего антиген группы крови под названием Dantu, и для носителей группы крови Dantu риск тяжелой малярии ниже примерно на 40%. Новая статья в журнале Nature объясняет причину данного феномена.

Ученые выделили эритроциты из образцов крови 42 здоровых детей из Килифи (Кения), среди которых были гомозиготные и гетерозиготные по рекомбинантному гену Dantu, а также дети, не имеющие этих мутаций.

P. falciparum культивировали вместе с Dantu-гетерозиготными, Dantu-гомозиготными и не-Dantu эритроцитами, и измеряли количество событий инвазии в каждой группе. Для пяти штаммов паразитов фенотип Dantu препятствовал проникновению паразита в клетки. У Dantu-гомозиготных эритроцитов резистентность была выше, чем у гетерозиготных.

С помощью покадровой видеомикроскопии ученые определили, что в том случае, если P. falciparum попадал в клетку, у Dantu-гомозиготных эритроцитов этот процесс был значительно замедлен, что говорит о механической природе сопротивления. Изменений силы связи между клеткой человека и паразитом, как и деформации мембраны, зарегистрировано не было. Фенотип Dantu препятствовал процессу инвазии как в фазе контакта, так и в фазе проникновения.

Оказалось, что эритроциты этой редкой группы крови отличаются от других. У них меньше клеточный объем и концентрация гемоглобина. Мутация способствует формированию нового рекомбинантного белка, в котором внеклеточный домен гликофорина B (GYPB) слит с внутриклеточным доменом гликофорина A (GYPA). Оказалось, что уровень других белков на поверхности клетки также изменен. Так, относительно большой процент Dantu-эритроцитов экспрессируют CD71 — маркер молодых красных кровяных клеток.

При фенотипе Dantu в геноме остается интактная копия гена GYPA, однако его экспрессия в эритроцитах была снижена. По некоторым данным, именно GYPA способствует инвазии паразита. Ученые исследовали инвазию генетически модифицированного штамма P. falciparum с выключенным PfEBA175 — лигандом GYPA. Паразит мог компенсировать утрату присутствием других лигандов, однако и модифицированный P. falciparum реже проникал в Dantu-клетки, то есть снижение уровня GYPA не является главным механизмом резистентности.

Исследовав механические характеристики мембраны, ученые определили, что Dantu-эритроциты имеют меньший радиус и более высокое поверхностное натяжение. С помощью видеомикроскопии ученые наблюдали внутреннее распределение мембранного натяжения в эритроцитах каждого донора и обнаружили четкую связь между натяжением и инвазией: паразиты преимущественно вторгались в эритроциты с низким натяжением. Среднее значение порогового натяжения составляло 3,8 (± 2,0) × 10^-7 Н · м^-1, при натяжении выше этого порога как в Dantu, так и в эритроцитах без Dantu, успешная инвазия была крайне редка. Натяжение мембран эритроцитов обычных групп крови также увеличивается с возрастом, что может объяснить большое количество именно детских смертей.

«Помимо улучшения нашего понимания биологии взаимодействия эритроцитов и паразитов, наши результаты также могут быть основой для разработки лекарств против малярии, основанных на изменении биомеханических свойств циркулирующих эритроцитов», — заключают авторы.