Малая молекула уничтожает ER-положительные опухоли молочной железы у мышей

В настоящее время для метастатического эстроген-рецептор-положительного (ER+) рака молочной железы нет эффективной терапии. Один из механизмов его устойчивости — мутации рецептора эстрогена альфа, как правило, ERαY537S или ERαD538G, которые переводит рецептор в постоянно активное состояние. В результате рост опухоли и метастазирование перестают зависеть от эстрогена, а значит, возможностей для лечения становится меньше.

Рецептор эстрогена ассоциирован с развернутым белковым ответом, который способствуют быстрому росту раковых клеток и защищает их от стресса. Но чрезмерная активность ответа опасна для клеток. Ученые из США подобрали малую молекулу ErSO, которая взаимодействует с эстрогеновым рецептором альфа, «перегружает» развернутый белковый ответ и уничтожает клетки ER+ рака молочной железы.

Молекула-гиперактиватор развернутого белкового ответа ErSO индуцирует быстрое уничтожение клеток ER+ рака молочной железы с мутациями ERαY537S или ERαD538G и без (IC50 около 20 нM). ErSO не конкурирует с эстрогеном за связывание рецептора и избирательно убивает только ER+ клетки.

На клеточной культуре и на мышах с ксенографтами авторы показали, что ErSO вызывает полную регрессию ER+ опухолей при пероральном введении или инъекции независимо от мутационного статуса ERα. Мыши во время лечения не теряли в весе. Если при первом лечении оставались раковые клетки, из которых вырастали новые опухоли, они все равно были чувствительными к ErSO.

Малая молекула ErSO полностью уничтожет метастазы в легких, костях и печени. Метастазы в мозге уменьшаются примерно на 80%. При этом у мышей ErSO действует очень быстро, в течение 1–2 недель.

Авторы проверили, как разные животные переносят препарат. ErSO остается стабильной в плазме человека, мыши, собаки, крысы и обезьяны, а также в желудочном соке и при инкубации с микросомами печени и гепатоцитами. Мыши, крысы и собаки хорошо переносят ErSO в концентрациях, превышающих терапевтические. Препарат также не влияет на репродукцию мышей.

Ученые исследовали молекулярные механизмы действия ErSO на раковые клетки. Они показали, что малая молекула вызывает некроз опухоли и инфильтрацию макрофагов.

Действие ErSO не зависит от эстрадиола; опухоль отвечали на терапию даже в присутствии экзогенного эстрадиола. Значит, не требуется подавление функции яичников при терапии молекулой ErSO ER+ рака молочной железы у женщин до менопаузы.

Компания Bayer AG выкупила права на разработку нового препарата; они рассматривают возможность проведения клинических испытаний. Авторы работы исследуют активность ErSO против других ER+ раков.