МД-2023: Фармакогенетика и фармакогеномика — настоящее и будущее

Секцию открыл Дмитрий Сычев (ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России), д.м.н., академик РАН, который выступил с докладом о проблемах внедрения фармакогенетического тестирования в клиническую практику.

Летом правительство страны утвердило концепцию технологического развития на период до 2030 года, где генетические технологии обозначены как приоритетные. В России активно развиваются фармакогенетические тестирования по многим направлениям: психиатрия и неврология, кардиология, инфекционные болезни, педиатрия, офтальмология, боль и послеоперационное обезболивание, урология и так далее. В этой разработке задействованы более 30 кафедр Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования (РМАНПО). Какие же шаги требуются для того, чтобы фармакогенетика внедрилась в реальную клиническую практику? Для этого необходимы взаимодействия в профессиональном сообществе, которые обеспечат внедрение доказательных алгоритмов персонализации на основе фармакогенетики в клинические рекомендации. Также важна работа с отечественными производителями, чтобы обеспечить разработку, регистрацию и выход на рынок дополнительных ПЦР тест-систем для проведения фармакогенетического тестирования. Наконец, необходимо создать консенсусный документ, который регламентировал бы эту сферу — начиная от установления терминологии и заканчивая тем, каким образом изучаются, разрабатываются, и клинически интерпретируются фармакогенетические тесты.

Тему фармакогенетически-информированной фармакометаболомики подняла Наталья Шнайдер (НМИЦ психиатрии и неврологии им. Бехтерева), рассказав о ней в контексте эпилептологии.

С точки зрения сроков проведения фармакогенетического тестирования в эпилептологии, как и в других направлениях медицинской науки, можно увидеть два основных подхода. Один из них — это прореактивное фармакогенетическое тестирование, то есть назначение фармакогенетического тестирования до развития лекарственно-индуцированных нежелательных реакций. Однако чаще поступают наоборот и назначают тестирование в случаях, когда пациент уже имеет достаточно большой анамнез.

Один из широко применяемых антиконвульсантов, которые также используют в психиатрии — вальпроевая кислота. Ее фармакогенетически информированное назначение несколько тяжелее, поскольку требует дополнительного этапа тестирования, однако на порядок повышает безопасность применения. Препарат может метаболизироваться в организме пациента с разной скоростью. Исходя из этого, пациентов можно ранжировать на четыре фенотипа: ультрабыстрых, быстрых, промежуточных и медленных метаболизаторов. Два последних фенотипа вызывают наибольший интерес с позиции безопасности терапии и метаболических расстройств, индуцированных вальпроатом. При достаточно медленном метаболизме повышен риск достичь токсического уровня вальпроевой кислоты в сыворотке крови, что может привести, например, к развитию нейротоксичности.

Также в контексте безопасности препаратов представляет интерес фармакометаболомика, которая занимается количественным анализом метаболитов препарата в биологических жидкостях пациента. На этой области основывается такой подход, как фармакометаболически-информированная фармакогеномика. Его суть состоит в анализе уровней метаболитов препарата, за которым может следовать фармакогенетическое тестирование в том случае, если эти показатели повышены. Этот подход требует крайне аккуратной работы с нестабильными метаболитами вальпроевой кислоты и зачастую оказывается неприменим в контексте стоящей перед эпилептологами задачи. В качестве альтернативы ему предложили фармакогенетически-информированную метаболомику — первым этапом здесь становится фармакогенетическое тестирование, а по его результатам уже проводится метаболомика, учитывающая, носителем какого аллеля риска является конкретный пациент.

Тему безопасности препаратов развила в докладе Регина Насырова, которая также представляла НМИЦ психиатрии и неврологии им. Бехтерева. Она рассказала о фармакогенетике в контексте антипсихотической терапии. Сейчас существует три поколения антипсихотиков, и все они вызывают те или иные нежелательные реакции. К наиболее назначаемым в РФ антипсихотикам сейчас относятся препараты второго поколения, и они эффективнее купируют негативную симптоматику, чем антипсихотики первого поколения, но вызывают метаболические нарушения, способные сокращать срок жизни пациента.

Согласно приведенным в докладе оценкам, на антипсихотиках первой генерации пациент живет в среднем на 10 лет меньше, чем не принимающие препаратов ровесники, а на антипсихотиках второй генерации — уже на 20, поскольку у него возникают метаболические нарушения, провоцирующие такие расстройства, как сахарный диабет, набор массы тела и так далее. Это подводит нас к необходимости фармакогенетических исследований в психиатрии, которые позволили бы выявить у пациентов маркеры, ассоциированные с высоким риском антипсихотик-индуцированных расстройств.

 

В рамках совместного исследования, проведенного Центральным НИИ Эпидемиологии и НМИЦ психиатрии и неврологии им. Бехтерева, изучили биомаркеры развития антипсихотик-индуцированных метаболических нарушений. Среди кандидатных маркеров оказались компоненты системы лептина, нейропептид Y и его рецептор. Результаты показали, что из 15 кандидатных локусов SNP два могут быть включены в клинические рекомендации и в тест-системы на территории РФ, и сейчас ведется работа над тем, чтобы включить их в клинические рекомендации.

Елена Зеленская (ФГБУН «Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН») представила исследование фармакогенетики тикагрелора в контексте этнических особенностей метаболизма. Тикагрелор и клопидогрель — антиагрегантные препараты, которые применяют в составе двойной антиагрегантной терапии у пациентов с острым коронарным синдромом. Существуют полиморфизмы, ассоциированные со снижением эффективности клопидогреля для пациента, и их носителям рекомендован тикагрелор, хотя варианты, влияющие на его метаболизм, изучены не до конца. Один из уже известных маркеров — SLCO1B1 (ген белка-переносчика, который транспортирует молекулы препарата в гепатоциты).

Ключевую роль в метаболизме клопидогреля играет цитохром CYP2C19. В нем известны полиморфные аллели, ассоциированые с риском осложнений, например, тромбозов или кровотечений. Этнические различия в носительстве таких аллелей важны для пациентов РФ, ведь это многонациональная страна, и частота встречаемости аллеля может различаться между популяциями. В исследовании приняли участие пациенты Регионального сосудистого центра Улан-Удэ. Задачей было оценить ассоциацию генотипа с клиническими исходами у бурятских пациентов, которые перенесли острый коронарный синдром. Генетический анализ включенных в исследование групп показал, что аллель SLCO1B1, ассоциированный с повышением тикагрелора в крови, чаще встречался у русских пациентов и реже у бурят. Также у бурятских пациентов значимо чаще встречался аллель CYP2C19*3, и достоверно реже — CYP2C19*17. Носительство CYP2C19*3 было ассоциировано с более частыми тромботическими осложнениями у русских пациентов, но не у бурятских. У последних при приеме клопидогреля чаще возобновлялась ангинозная боль, которая предположительно указывала на риск развития серьезных осложений, таких как инфаркт миокарда. Дальнейший анализ показал, что она была ассоциирована с факторами риска этого осложнения, такими как возраст, мужской пол, показатели глюкозы в крови и носительство уже упомянутых аллелей риска.

Фармакогенетические тестирования применяют не только в медицине, но и в спорте. Одно из разрешенных, хотя и контролируемых Всемирным антидопинговым агентством, соединений — это кофеин. Он часто используется в видах спорта, связанных с аэробной выносливостью. О фармакогенетических аспектах персонифицированного подхода к употреблению кофеина спортсменами и его исследовании рассказал Максим Амельянович (Институт генетики и цитологии НАН Беларуси ). Индивидуальную чувствительность к кофеину связывают в первую очередь с полиморфизмами генов, кодирующих цитохром P450 (CYP1A1, CYP1A2), рецептор ароматических углеводородов (AHR) и рецептор аденозина (A2AR). Они определяют, в частности, скорость метаболизма кофеина — так, в зависимости от генотипа по полиморфному варианту гена CYP1A1 она может отличаться до четырех раз.

Результаты исследования, проведенного на 104 спортсменах, указали на некоторые такие ассоциации. Участники прошли генотипирование и ряд физических тестов. Для двух полиморфных вариантов в генах CYP1A1 и CYP1A2 было продемонстрировано уменьшение времени реакции после нагрузки с кофеином в сравнении с исходным состоянием, а без кофеина такой разницы не наблюдалось.

Следующие три доклада были представлены сотрудниками ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России. 

Шохрух Абдуллаев
Фото:
Денис Зыбин

Первый из них был посвящен перспективе фармакогентического тестирования для персонализации применения альфа-адреноблокаторов. Шохрух Абдуллаев рассказал, что эти препараты применяются для терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) — широко распространенного заболевания. Один из популярных препаратов — тамсулозин — имеет достаточно высокие показатели эффективности и безопасности. Однако в метаболизме (препарат метаболизируется с участием CYP3A4/5 и CYP2D6) сохраняется высокая межиндивидуальная вариабельность, и треть пациентов сообщают о неэффективности лечения. Это ставит перед исследователями задачу проанализировать, как полиморфизмы CYP3A и CYP2D6 влияют на эффективность и безопасность тамсулозина у пациентов с ДГПЖ. Исследование было начато на небольшой выборке, которую в перспективе планируют расширить. Вклад CYP3A и CYP2D6 будут изучать, опираясь на корреляцию между носительством тех или иных полиморфизмов CYP3A и CYP2D6 и фармакокинетическими показателями, а также на уровни эндогенных метаболитов.

Анастасия Асоскова
Фото:
Денис Зыбин

Еще одно важное исследование, посвященное в первую очередь безопасности применения препарата, осветила Анастасия Асоскова. Ее доклад был посвящен фармакогенетике метотрексата у пациентов с псориазом. Метотрексат — лекарственное средство выбора для назначения пациентам с псориазом, однако он может вызывать серьезные нежелательные реакции. Из-за них 14–30% пациентов отменяют лечение этим препаратом. Уже было показано, что генетические особенности могут повышать риск развития токсичности метотрексата до 13 раз.

Дальнейшее исследование, о котором рассказала Анастасия, было посвящено разработке алгоритма прогнозирования безопасности метотрексата для больных среднетяжелыми и тяжелыми формами псориаза. С риском токсичности были ассоциированы полиморфизмы двух генов: ABCB1 и SLCO1B1, кодирующих белки-транспортеры. Минорный аллель Т по полиморфизму rs1045642 гена ABCB1 приводит к синтезу белка с пониженной активностью, и, как следствие, снижает выведение метотрексата гепатоцитами. В гене SLCO1B1, напротив, за токсичность отвечает «дикий» генотип по полиморфизму rs4149056: он обеспечивает активный захват молекул метотрексата гепатоцитами. В обоих случаях носительство аллеля риска усиливает токсическое действие метотрексата.

На основании этого предложен алгоритм прогнозирования безопасности терапии. Если в ходе фармакогенетического тестирования у пациента выявлен хотя бы один из упомянутых аллелей риска, то рекомендованными препаратами будут в первую очередь те, которые не относятся к группе метотрексата — потенциально такой подход позволит снизить риск токсичности.

Последним в секции выступил Ильяс Темирбулатов, который рассказал о фармакогенетических предпосылках развития гепатотоксичности ремдесивира у пациентов с COVID-19. Ремдесивир — противовирусный препарат широкого спектра. Это пролекарство преобразуется в активный метаболит под действием нескольких ферментов: карбоксилэстеразы 1 (CES1), CYP3A и катепсина А. Поскольку препарат нередко вызывает гепатотоксические эффекты (повышение печеночных трансаминаз — одна из самых частых нежелательных реакций), целью исследования стала оценка того, как полиморфизмы в генах CES1, CES2 и CYP3A влияют на гепатотоксичность ремдесивира у пациентов с COVID-19.

Риск подъема уровня аспартатаминотрансферазы был достоверно выше у носителей варианта GA гена CYP3A5*3 (rs776746). Также риску гепатотоксичности были подвержены носители полиморфных гомозиготных вариантов гена CES1 (rs2244614, rs8192950 и rs8192935) . Ильяс подчеркнул, что на фармакогенетическом исследовании, включающее генотипирование по этим полиморфизмам, может основываться прогнозирование безопасности терапии ремдесивиром при COVID-19.