Метаболит кишечной бактерии повышает эффективность иммунотерапии

Терапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (ИКТ) используется для борьбы с «иммунной маскировкой» опухоли. Однако эффективность ИКТ-терапии неодинакова и трудно предсказуема для пациентов с разными типами рака. Известно, что кишечная микробиота влияет на прогрессию колоректального рака и эффективность химиотерапии, при этом колоректальные опухоли, как правило, резистентны к терапии ИКТ. Ученые из Канады проверили, влияет ли бактериальная флора кишечника на результат иммунотерапии.

Исследование проводили на мышах с индуцированными опухолями толстого кишечника. Сначала авторы проанализировали состав микрофлоры тела опухоли у мышей, прошедших терапию ИКТ (направленную на PD-1 и CTLA-4), и мышей с опухолью, не получивших терапию, и выделили семь видов бактерий, присутствующих только у первых.

Затем ученые проверили влияние пяти из этих видов на эффективность ИКТ-терапии. Для этого бактериальные изоляты по одному имплантировались стерильным мышам с колоректальным раком. После этого мышам вводили ингибиторы CTLA-4 и оценивали рост опухоли и показатели иммунного ответа. Мыши, получившие Bifidobacterium pseudolongum, Lactobacillus johnsonii и Olsenella sp., отвечали на терапию ИКТ значительно лучше и демонстрировали повышенные показатели активации CD4+ и CD8+ T-лимфоцитов по сравнению со стерильными мышами и мышами, получившими Colidextribacter sp. и Prevotella sp.

Для дальнейших исследований ученые выбрали B. pseudolongum, так как для этой бактерии наблюдалось наиболее выраженное усиление эффекта терапии ИКТ. Было показано, что имплантация B. pseudolongum без терапии ИКТ не вызывала уменьшения опухоли. Однако в присутствии бактерии повышалась в CD4+ T-лимфоцитах слизистой оболочки тонкого кишечника экспрессия T-bet — транскрипционного фактора, связанного с активацией эффекторных функций Th1-клеток, участвующих в противоопухолевом ответе. При этом системная активация эффекторного ответа происходила только после введения ИКТ.

Ученые предположили, что системный ответ происходит из-за нарушения функциональности слизистого барьера кишечника при ИКТ-терапии и последующего перемещения метаболитов бактерий. Для проверки этой теории сыворотку крови от прошедших терапию мышей вводили стерильным мышам с раком толстого кишечника. Только сыворотка от мышей с B. pseudolongum, но не от стерильных мышей, вызывала уменьшение опухоли. Анализ метаболитов в сыворотке выявил повышенный уровень инозина — вещества бактериального происхождения — у мышей, несущих B. pseudolongum, по сравнению со стерильными мышами.

Литературные данные о роли инозина в формировании противоопухолевого иммунитета, в частности, в дифференциации наивных T-лимфоцитов в Th1-клетки, противоречивы. В число факторов дифференциации входит IFN-γ. Ученые провели исследование in vitro и показали, что эффект инозина контекстуален: в присутствии IFN-γ он стимулирует образование Th1-клеток, а в отсутствии IFN-γ ингибирует его. Дальнейшие исследования показали, что имплантирование B. pseudolongum мышам, у лимфоцитов которых отсутствует рецептор инозина, снижает эффективность терапии-ИКТ. Также было показано, что введение инозина повышает эффективность ИКТ терапии и в отсутствии B. pseudolongum в составе кишечной микрофлоры.

Таким образом, в ходе исследования был раскрыты молекулярные пути, включающие микробные метаболиты и иммунный ответ при терапии ИКТ. Авторы считают, что в перспективе бактериальную флору можно будет использовать для разработки адъювантной терапии.