Метаболиты кишечной микробиоты связаны с активностью определенных участков мозга при РАС

Исследователи из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и Университета Южной Калифорнии показали, что продукты микробного метаболизма триптофана, которые образуются в кишечнике, играют определенную роль в изменении активности мозга при расстройствах аутистического спектра (РАС).

Кишечная микробиота продуцирует до 40% всех метаболитов в организме. Эти соединения могут воздействовать на мозг как через кровь, так и через сигналы, передающиеся по блуждающему нерву и чувствительным волокнам спинного мозга. Подобные сигналы участвуют в регуляции социального поведения, обработки сенсорной и социоэмоциональной информации, а также когнитивных функций.

Изменения микробиоты связаны с риском нарушений нейроразвития, таких как РАС. Уже в младенческом возрасте у детей с РАС проявляются симптомы дисбактериоза кишечника, которые могут сохраняться на протяжении жизни. Изменения в составе микробиоты часто затрагивают метаболизм триптофана — аминокислоты, необходимой для синтеза серотонина. Хотя кишечный серотонин не проникает через гематоэнцефалический барьер, он может воздействовать на мозг через блуждающий нерв. Кроме того, производные триптофана, продуцирующиеся микробиотой, такие как кинуренин и кинуренат (в норме это основные продукты микробного метаболизма триптофана), могут проникать в мозг. Кинуренат обладает нейропротекторными свойствами, тогда как кинуренин считается потенциально нейротоксичным, особенно в критические периоды развития нервной системы. Нарушение баланса между этими соединениями может влиять на развитие мозга, а также на поведение.

Несмотря на активное изучение роли микробиоты в патогенезе РАС, до недавнего времени не было данных, напрямую связывающих состав микробных метаболитов с симптомами аутизма именно у человека. Чтобы восполнить этот пробел, авторы нового исследования провели перекрестный сравнительный анализ с участием 43 подростков, имеющих диагноз РАС, и 41 нейротипичного сверстника. В рамках работы были собраны данные фекальной метаболомики, функциональной МРТ и баллы клинических поведенческих шкал.

Фекальные образцы анализировали с помощью платформы метаболомики Metabolon, с акцентом на метаболиты пути триптофана. Участники также сдавали подробные анкеты и проходили обследования (ADOS-2, ADI-R, SEQ, SRS-2 и др.) для оценки симптомов РАС, тревожности, чувствительности и качества сна.

Во время функциональной МРТ участникам предъявляли видеоролики, изображающие социальные ситуации и сенсорные стимулы: выражения лиц, движения тел, визуальные образы с неприятным содержанием, прикосновения. Эти стимулы были выбраны на основе их связи с основными симптомами РАС — нарушениями социального восприятия и сенсорной реактивностью. Анализ мозговой активности фокусировался на островковой и поясной коре, соматосенсорных зонах и вентральной префронтальной коре — центрах, вовлеченных в обработку сенсорных, эмоциональных и интероцептивных сигналов.

Анализ фекального метаболома показал, что у детей с РАС снижены концентрации кинурената и индоллактата по сравнению с нейротипичными сверстниками. При этом уровень кинурената, известного своими нейропротекторными свойствами (например, способностью подавлять чрезмерную глутаматную активность), снижался сильнее всего.

Уменьшение количества этих метаболитов коррелировало с активностью в островковой и передней поясной коре. Эти участки часто более активны у людей с РАС и связаны с повышенной сенсорной чувствительностью и тревожностью. C помощью медиаторного анализа — статистического метода, позволяющего определить, влияет ли одна переменная на другую через промежуточное звено, — исследователи показали, что активность этих мозговых зон опосредует связь между концентрацией микробных метаболитов и поведенческими симптомами. Например, более низкий уровень индоллактата ассоциировался с усиленной активацией островковой коры, что, в свою очередь, коррелировало с выраженностью повторяющихся действий, а также с повышенной чувствительностью.

Полученные данные позволяют глубже понять механизмы взаимодействия между кишечной микробиотой и мозгом при расстройствах аутистического спектра. В перспективе отдельные микробные метаболиты, такие как кинуренат и индоллактат, могут быть использованы в качестве маркеров РАС или мишеней для коррекции поведенческих симптомов.

Кишечный микробиом влияет на гликозилирование белков мозга