Метастазирование нейробластомы в костный мозг происходит при участии моноцитов

Метастазы — основная причина смертности при онкологических заболеваниях. Они часто возникают при нейробластоме, которая является наиболее распространенной солидной опухолью у детей. Более 90% случаев метастазирования нейробластомы приходятся на костный мозг, но эта местастатическая ниша по-прежнему слабо охарактеризована.

Генетические факторы развития нейробластомы связаны с изменениями в генах сигнального пути Ras/MAPK, а также нарушением структуры теломер. Кроме того, свежие полногеномные данные указывают на то, что некоторые подтипы метастазирующих нейробластом характеризуются в первую очередь сегментными хромосомными аберрациями.

Авторы новой публикации в Nature Communications проанализировали образцы костного мозга пациентов с различными подтипами нейробластомы. В исследование включили три метастазирующих подтипа нейробластомы: с амплификацией гена MYCN (этот подтип обозначен как MNA), с мутациями в ATRX (ATRX^mut) и спорадическую, т.е. не несущую этих мутаций (всего 11 образцов). Для сравнения ученые взяли пять контрольных образцов, полученных от пациентов без метастаз. Анализ данных эпигеномного профилирования и транскриптомики единичных клеток выявил семь основых их типов: T- и B-лимфоциты, NK-клетки, миелоидные клетки, плазмоцитоидные дендритные клетки, а также эритроидные линии и стволовые клетки. Кроме того, авторы обнаружили популяцию клеток нейробластомы, которые были классифицированы как нейроны, экспрессировали ключевые маркеры этой опухоли и отсутствовали в контрольных образцах.

Предыдущие исследования показывают, что у нейробластомы бывает два основных транскрипционных профиля — норадренергические/адренергические клетки или недифференцированные клетки, схожие с мезенхимальными клетками или клетками нервного гребня (NCC-like cells). Оказалось, что клетки метастазов нейробластомы несут преимущественно норадренергические молекулярные сигнатуры. Кроме того, клеточный состав метастазирующей нейробластомы различался между подтипами: так, MNA-опухоли в основном состоят из клеток, напоминающих нейробласты или циклирующие нейробласты. Остальные два подтипа нейробластом характеризовались присутствием поздних нейробластов и хромаффинных клеток.

Чтобы выяснить, как взаимодействуют клетки метастаз нейробластомы и костного мозга, авторы работы проанализировали экспрессию генов аннотированных пар рецептор-лиганд. Оказалось, что клетки нейробластомы экспрессируют лиганды, которые распознаются миелоидными клетками, а также NK-клетками и плазмацитоидными дендритными клетками. При этом межклеточная коммуникация была почти однонаправленной — микроокружение слабо влияло на клетки нейробластомы.

Дальнейший анализ показал, что клетки метастаз взаимодействуют в основном с CD14⁺ CD16⁺ миелоидными клетками в нише костного мозга. Это взаимодействие осуществляется через фактор роста мидкин (MK) и фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (MIF). Первый из них распознается рецепторами CD44, CD74 и CXCR4 на поверхности клеток костного мозга, второй взаимодействует с LRP1 и NCL. Исследователи также нашли особый подтип моноцитов, ассоциированный с метастазами в костном мозге. Оказалось, что поляризацию моноцитов в такой фенотип индуцируют уже упомянуые факторы MK и MIF, продуцируемые нейробластомой. Сигналинг через эти факторы способствует формированию провоспалительного окружения и увеличивает число опухоль-ассоциированных моноцитов. Те, в свою очередь, экспрессируют факторы, способствующие развитию опухолей и метастазов, таких как TIMP1 и EREG.

Ученые также обнаружили, что клеточная пластичность сохраняется при метастазировании. При этом профиль экспрессии в клетках вторичной опухоли зависит от подтипа нейробластомы. Например, MNA-нейробластома слабо изменялась при метастазировании в костный мозг, тогда как клетки ATRX^mut-подтипа выраженно отличались от клеток первичного очага. «Генетические черты опухоли приводят к характерным сигналам и, таким образом, к очень специфическим изменениям в микроокружении костного мозга, что выражается в индивидуальных сигнатурах», — говорит доктор Сабина Ташнер-Мандл, ведущий автор исследования. «Это может объяснить, почему пациенты с нейробластомой, несущей мутации в ATRX, зачастую плохо отвечают на терапию».

Цитата по пресс-релизу

Солидные опухоли могут изменять миелопоэз в красном костном мозге и приводить к иммуносупресси