Солидные опухоли могут изменять миелопоэз в красном костном мозге и приводить к иммуносупрессии

Микроокружение и экосистема красного костного мозга (ККМ) поддерживаются гемопоэтическими стволовыми и прогениторными клетками (HSPC) и клетками их ниши. Микроокружение ККМ реагирует на многие патологические процессы в организме, включая онкологические заболевания, в том числе солидные опухоли. При многих видах онкозаболеваний гемопоэз в ККМ отклоняется в сторону миелоидной линии и приводит к накоплению миелоидных клеток, в особенности тех, которые оказывают иммуносупрессивное действие. Разнообразные факторы, продуцируемые опухолями, в особенности внеклеточные везикулы, могут регулировать миграцию клеток из ККМ, определять органотропные метастазы и влиять на прогрессирование опухоли. Для разработки более эффективных иммунотерапевтических подходов к лечению рака важно понимать механизмы, посредством которых опухоли смещают направление гемопоэза и вследствие этого приводят к иммуносупрессии.

Исследователи из Бэйлорского медицинского колледжа вместе с коллегами из других учреждений подробно изучили HSPC и клетки гемопоэтической ниши в составе ККМ, а также изменения в них при опухоль-индуцированном аномальном миелопоэзе.

Нарушения в миелопоэзе, возникающие под влиянием опухолевой нагрузки до появления метастазов, авторы изучали на мышиных моделях с трижды негативным раком молочной железы (TNBC). В исследование включили два подтипа TNBC: обогащенный макрофагами (MES) или нейтрофилами (NES) варианты. Чтобы оценить возможность экстраполирования результатов на другие типы рака, они также исследовали модели с раком легких Льюиса (LLC). По сравнению с контролем состав HSPC-компартмента мышей с LLC или NES был сильно изменен: значительно увеличилось число гранулоцитарно-моноцитарных прогениторов (GMP — клеток-предшественниц), мультипотентных прогениторов и гемопоэтических стволовых клеток (HSC), при этом уменьшилось количество общих миелоидных прогениторов, общих лимфоидных прогениторов и мегакариоцитарно-эритроидных прогениторов.

Для оценки локализации и подтипа GMP, а также HSC и клеток ниши in situ ученые окрасили клетки ККМ на специальные маркеры. Оказалось, что под действием опухолевых факторов меняют свое расположение HSC и CD41^─ GMP, при этом CD41^─ GMP вторгаются в нормальные ниши ККМ и замещают там HSC.

Тот факт, что CD41^─ GMP активно концентрировались вокруг эндоста, побудил исследователей проанализировать остеогенную нишу. С помощью визуализации ex vivo, специальных линий трансгенных мышей и проточной цитометрии авторы выяснили, что под действием опухоли значительно увеличивается количество Osterix+ остеопрогениторов (OP). Их количество в организме модельных животных авторы регулировали при помощи Cre-индуцибельной экспрессии рецепторов к дифтерийному токсину: введение дифтерийного токсина снижало количество Osterix+ OP. Такая абляция OP уменьшала аномальную миелоидную гиперпродукцию, хотя и не возвращала ее к нормальному уровню. Из этого следовало, что взаимодействие между OP и CD41^─ GMP играло ключевую роль в изменении микроокружения ККМ под действием отдаленных опухолей.

Чтобы определить лежащие в основе этого взаимодействия молекулярные механизмы, ученые применили NicheNet (метод моделирования межклеточной коммуникации, основанный на взаимодействиях лиганд-рецептор) для анализа данных scRNA-seq клеток ниши ККМ и гемопоэтических стволовых и прогениторных клеток (HSPC). Оказалось, что активация молекулы MMP-13 на остеопрогениторах приводит к изменениям в CD41^─ GMP и всей системе кроветворения. Это также подтверждалось в экспериментах с нокаутом гена Mmp13.

Дальнейшее окрашивание внеклеточных везикул, вырабатываемых опухолями мышиных моделей, изучение их поглощения различными типами клеток in vitro и in vivo, а также применение проточной цитометрии показали, что именно везикулы вызывают гиперэкспрессию MMP-13 в остеопрогениторах. Происходит это из-за содержащийся в них сериновой пептидазы HtrA (HTRA1), которая и активирует MMP-13.

Примечательно, что такой эффект сохранялся и после удаления опухоли, продолжая снижать иммунитет. В то же время нокаут либо ингибирование MMP-13 ускоряли восстановление иммунитета и повышали эффективность иммунотерапии.

Таким образом, ученые выяснили, что клетки отдаленных опухолей могут сдвигать гемопоэз в сторону миелоидной линии за счет взаимодействия с остеопрогениторами и оказывать посредством этого иммуносупрессивное действие. Эти результаты требуют дальнейшего изучения и дополнительных исследований, на основании которых, возможно, удастся улучшить существующие тактики лечения.



Раковые клетки создают ложные мишени для CAR Т-терапии