Модифицированное антитело повысило эффективность иммунотерапии для «холодных» опухолей

Несмотря на то, что смертность от колоректального рака (CRC) падает, выживаемость на поздних стадиях остается невысокой. Более того, рак «молодеет». Так, в США с 1995 по 2019 год число пациентов с CRC моложе 55 лет почти удвоилось. Иммунотерапия с применением ингибиторов контрольных точек, которая показала хорошие результаты при лечении других типов раковых заболеваний, в случае CRC имеет лишь ограниченный успех. Особенно плохо на иммунотерапию отвечают пациенты с метастатическим колоректальным раком (mCRC) при микросателлитной стабильности (MSS) опухоли. Клинические исследования фазы 1 показал эффективность ботенсилимаба при терапии форм CRC, обычно не поддающихся иммунотерапии.

Ботенсилимаб (BOT) содержит анти-CTLA-4 антитело с модифицированным кристаллизующимся фрагментом, который отвечает за взаимодействие с рецепторами на поверхностях клеток, включая антигенпрезентирующие клетки и естественные киллеры. Модификация призвана повысить эффективность иммунотерапии в так называемых «холодных» опухолях за счет лучшего связывания антитела с таргетными клетками и общей стимуляции иммунных процессов.

Первая половина исследования была посвящена изучению эффекта различных дозировок препарата, преимущественно с точки зрения побочных эффектов. В этой части приняли участие 83 пациента с различными формами рака на поздних стадиях, включая 10 пациентов с MSS mCRC. Участники получали монотерапию BOT каждые 3 или 6 недель с начальной дозировкой в 0,1 мг/кг и последующим увеличением до 3 мг/кг или комбинированную терапию, которая также включала балстилимаб (BAL, анти-PD-1 препарат) в дозировке 3 мг/кг каждые две недели. Терапия продолжалась до двух лет. В рамках этой части исследования не наблюдалось токсичности, препятствующей запланированному повышению дозировки. Побочные эффекты выявили у 75% пациентов в группе монотерапии и у 83% в группе комбинированной терапии. Серьезные побочные эффекты наблюдались у 33% и 26% пациентов соответственно. На основе полученных данных были выбраны дозировки для следующей стадии исследования.

Во второй части исследования приняли участие дополнительно 148 пациентов с MSS mCRC. Они получали 1 или 2 мг/кг BOT каждые шесть недель и 3 мг/кг BAL каждые две недели (за исключением отдельных случаев). Побочные эффекты наблюдались у 89% пациентов. Сорок два пациента (28%) перестали принимать один из препаратов в связи с побочными эффектами и 18 (12%) прекратили прием обоих препаратов. Наиболее частыми нежелательными эффектами были усталость (35%), диаррея (32%) и повышение температуры (24%).

Для анализа эффективности препараты были доступны данные 101 пациента, за состоянием которого наблюдали минимум шесть месяцев. Объективный ответ на терапию наблюдался у 17 пациентов, включая одного с полным ответом. У 45 пациентов было зафиксировано стабильное заболевание. Медиана общей выживаемости составила 20,9 месяцев. Также у пяти пациентов наблюдалось уменьшение размера новообразований минимум на 30%, которое, однако, не было классифицировано как ответ на терапию в соответствии с используемой в исследовании системой RECIST.

При сравнении эффективности терапии у пациентов с активными метастазами в печени и без них было показано, что все участники исследования, у которых наблюдался ответ на терапию, не имели метастазов в печени на момент проведения лечения. Медиана выживаемости составила 7,4 месяца при наличии метастазов в печени и 20,9 месяцев при их отсутствии.

Авторы также приводят имеющуюся информацию о биомаркерах рака и экспрессии генов у пациентов. Эти данные не были статистически обработаны в связи с малым количеством пациентов, для которых имелась информация, и отсутствием стандартизированного протокола тестирования.

Таким образом, исследование показало потенциал ботенсилимаба для лечение устойчивого к иммунотерапии колоректального рака. Авторы отмечают, что в последующих клинических исследованиях требуется уделить отдельное внимание пациентам с метастазами в печени и поиску возможных способов повышения эффективности терапии в этой группе.

Заякоренные на микрочастицах цитокины привлекают иммунные клетки в «холодные» опухоли