Молнупиравир, но не паксловид блокирует распространение коронавируса у хорьков

Американские ученые сравнили эффективности молнупиравира и паксловида (нирматрелвира/ритонавира) на модели тяжелой вирусной пневмонии (подобной COVID-19), карликовых хомячках Роборовского, а также влияние препаратов на передачу инфекции у хорьков. Оказалось, что оба препарата обеспечивали значительный терапевтический эффект при пневмонии, вызванной SARS-CoV-2, если применить их на ранней стадии заражения. На обеих моделях было показано, что при лечении молнупиравиром существует нелинейная корреляция между числом копий вирусной РНК и снижением инфекционных вирусных титров, в то время как при лечении паксловидом зависимость прямая. Воздействие молнупиравира полностью подавляло передачу вируса при всех протестированных дозах у хорьков.

В 2021 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США выдало разрешение на экстренное использование двух пероральных противовирусных препаратов, молнупиравира и паксловида. Молнупиравир — аналог нуклеозида широкого спектра действия, нацеленный на вирусную РНК-полимеразу; он запускает летальный вирусный мутагенез. Препарат паксловид состоит из двух компонентов: нирматрелвира (ингибитора основной вирусной протеазы) и ритонавира (ингибитора цитохрома Р450), который необходим для улучшения фармакокинетических свойств нирматрелвира. Образовав ковалентные тупиковые комплексы с нирматрелвиром, вирусная протеаза не может процессировать вирусный полипротеин, прерывая цикл репликации вируса.

На модели хомячков Роборовского авторы изучили фармакокинетические свойства нирматрелвира самого по себе и в комплексе с ритонавиром. Было показано, что ритонавир эффективно замедляет метаболизм нирматрелвира у хомячков. Это означает задержку выведения лекарственного препарата из организма и пролонгацию его действия.

Терапию начинали через 12 часов после заражения. Молнупиравир защищал хомячков от гибели при заражении любым вариантом. Без терапии погибли 83% и 50% хомячков в случае вариантов дельта и омикрон.

Паксловид значительно снижал вирусную нагрузку в легких хомячков, зараженных дельтой. Однако эффект варьировал у разных животных.

Число копий вирусной РНК в легких и трахее животных, пораженных дельтой или омикроном, уменьшалось при лечении препаратом паксловид. Однако применение молнупиравира не приводило к сокращению числа копий РНК вируса в легких, хотя наблюдалось значительное снижение числа инфекционных частиц в образцах. Авторы сделали вывод, что, несмотря на сохранение копийности РНК вируса при лечении молнупиравиром, большая часть этой РНК не является биологически активной.

Для определения возможности восстановления вирусной активности после окончания лечения животные прекращали получать препараты через пять дней после инфицирования омикроном. Все животные, которые получали препараты, выжили без развития клинических признаков, тогда как 50% зараженных животных контрольной группы умерли от инфекции к пятому дню. К девятому дню не были установлены признаки восстановления вирусной активности у животных, подвергшихся лечению.

Куньи, такие как норки и хорьки, очень восприимчивы к SARS-CoV-2, имеют высокие вирусные нагрузки в верхних дыхательных путях, эффективно распространяя вирус, что делает их хорошей моделью для изучения этой инфекции. Поэтому следующие этапы исследования были проведены на хорьках.

Животных заражали SARS-CoV-2 линии А (USA-WA1/2020), которая наиболее эффективно размножается в организме хорьков, при этом они не имеют явных клинических проявлений. Хорьки начали получать лечение через 12 часов после заражения. К концу лечения у получавших паксловид животных число копий вирусной РНК в носовых раковинах было значительно снижено по сравнению с контрольной группой. Аналогично результатам, полученным на хомячках, лечение молнупиравиром не приводило к значительному снижению копий вирусной РНК, но при этом инфекционные титры были ниже на два порядка.

«Мы демонстрируем на двух моделях животных, грызунах и не грызунах, что для определения эффективности вирусного мутагена, такого как молнупиравир, следует оценивать титры инфекционных частиц, а не количество копий вирусной РНК», — говорит руководитель исследования, заслуженный профессор и директор Центра трансляционных противовирусных исследований Института биомедицинских наук университета штата Джорджия Ричард Племпер.

Далее получавших лечение хорьков подселяли к здоровым животным. В итоге лечение молнупиравиром предотвращало заражение здоровых животных, тогда как лечение паксловидом снижало скорость передачи, но заражение происходило в одной из трех пар. Интересно, что профилактическое введение контактным хорькам паксловида или молнупиравира не предотвратило последующее заражение животных.

Авторы также проанализировали полный геном вируса для изучения возникновения лекарственной резистентности. В итоге были выявлены адаптационные мутации, характерные для куньих, но никаких мутаций, которые могли бы привести к лекарственной устойчивости.

Таким образом, на двух моделях животных было продемонстрировано, что терапевтическая доза молнупиравира полностью подавлял передачу инфекции, несмотря на незначительное снижение числа копий вирусной РНК у животных.

Молнупиравир ускоряет эволюцию коронавируса?