Молнупиравир ускоряет эволюцию коронавируса?

Молнупиравир — пероральный противовирусный препарат, изначально разработанный для лечения гриппа. Его активное вещество является пролекарством; аналог рибонуклеозида β-d-N4-гидроксицитидин метаболизируется в клетках до трифосфатной формы, а затем конкурирует с природными нуклеотидами, что приводит к накоплению мутаций, несовместимому с дальнейшим размножением вируса — так называемая катастрофа вирусной ошибки. Молнупиравир производит компания Merck & Co. В Великобритании и США он был разрешен в конце 2021 года, таким образом, стал первым пероральным противовирусным препаратом, одобренным для борьбы с COVID-19. С тех пор он был разрешен в десятках других стран. В 2022 году Merck оценила глобальные продажи молнупиравира более чем в 5 миллиардов долларов. Хотя в 2022 году продажи Паксловида, еще одного перорального противовирусного препарата против SARS-CoV-2, составили $18,9 млрд, молнупиравир остается популярным во многих странах, в том числе и в России.

С самого начала механизм действия препарата вызывал беспокойство. До сих пор никто не видел, чтобы молнупиравир повышал уровень мутаций в клетках человека, но остается вероятность того, что вирус с мутациями не погибнет, а приобретет новые свойства. Такие опасения не раз высказывал ученый, бизнесмен и филантроп Уильям Хазелтин, соучредитель аналитического центра ACCESS Health International. С другой стороны, знаменитый разработчик противовирусных препаратов Рэймонд Шинази из Медицинской школы Университета Эмори сказал по этому поводу: «Много шума из ничего», и добавил, что поскольку SARS-CoV-2 заражает миллионы людей во всем мире, вирус так или иначе быстро мутирует.

Тем не менее исследователи и гражданские ученые со всего мира начали сканировать последовательности генома SARS-CoV-2, хранящиеся в международной базе данных GISAID, чтобы найти мутации, причиной которых может быть молнупиравир.

У молнупиравира есть две таутомерные формы, что позволяет ему замещать оба пиримидиновых основания в цепочке РНК — цитозин и урацил. Однако он с большей частотой связывается с гуанином и при следующем раунде репликации вызывает замены G→A(в комплементарной цепи, соответственно, C→U). Замены A→G и U →С возможны, но более редки.

Райан Хиснер, учитель естествознания и математики в средней школе в Монро, штат Индиана, начал изучать вирусные геномы в августе 2022 года и выявил подмножество, содержащее замены, характерные для молнупиравира. Хиснер написал об этом в Твиттере и на GitHub и в итоге связался с Томасом Пикоком, вирусологом из Имперского колледжа Лондона, и его коллегами. Они проанализировали более 13 миллионов последовательностей SARS-CoV-2 в GISAID и отобрали те, которые содержат кластеры более чем из 20 мутаций.

В препринте на medRxiv, опубликованном 27 января, сообщается, что число геномов с этими кластерами резко выросло в 2022 году, после того, как был разрешен молнупиравир. Эти сигнатурные кластеры в 100 раз более распространены в странах, где этот препарат широко используется (США, Австралия, Великобритания), чем в странах, где его не применяют (Франция, Канада). Отслеживание дат и мест обнаружения показало, что некоторые из мутировавших вирусов передавались от человека к человеку. «Очевидно, что здесь что-то происходит», — говорит Пикок. Авторы рекомендуют органам здравоохранения обращать внимание на паттерны мутаций, которые могут быть связаны с использованием молнупиравира.

Пока нет признаков появления более патогенных или трансмиссивных вариантов с такими характерными мутациями. По словам представителя Merck, «нет никаких доказательств того, что какое-либо противовирусное средство способствовало возникновению циркулирующих вариантов». Однако были и другие подобные исследования, намекающие на такую возможность.

Ученые из Австралии продемонстрировали, что лечение молнупиравиром может привести к появлению новых вариантов у пациентов с ослабленным иммунитетом. Известно, что коронавирус мутирует в организме пациентов,болеющих долгое время; есть обоснованное мнение, что именно так возник омикрон. Австралийцы многократно секвенировали геномы SARS-CoV-2 у девяти пациентов со сниженным иммунитетом, пятеро из которых получали молнупиравир, а четверо — нет, и обнаружили, что в группе молнупиравира появилось в среднем по 30 новых вариантов в течение 10 дней после первой дозы, а в группе без молнупиравира подобного разнообразия не наблюдалось. «Этот широко используемый класс противовирусных препаратов способен ускорить эволюцию SARS-CoV-2, а неконтролируемое использование может привести к появлению новых вариантов с преимуществом в отношении передачи, что продлит пандемию и сделает другие терапевтические средства менее эффективными», — отмечают авторы.

Клинические исследования в Великобритании показали, что молнупиравир не снижает число госпитализаций и смертей в группе высокого риска. С учетом данных о мутагенезе это заставляет усомниться в целесообразности его широкого применения, говорит Равиндра Гупта, клинический микробиолог из Кембриджского университета.