Может ли семаглутид через свою мишень напрямую влиять на поведение пациента?

Агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1RA) — сравнительно новый класс препаратов, применяемых для лечения сахарного диабета 2 типа и ожирения. Например, семаглутид — один из распространенных препаратов этой группы — выпускается под названиями оземпик или вегови. GLP1RA стимулируют высвобождения инсулина в ответ на прием пищи, в связи с чем набирают огромную популярность в качестве средства для снижения веса. Метаболические заболевания, такие как ожирение и диабет, часто сочетаются с психическими расстройствами, а некоторые генетические исследования указывают на то, что депрессия и ожирение имеют общую биологическую природу. Следовательно, GLP1RA могут оказывать нецелевое воздействие на состояние психики пациента, из-за чего возникает необходимость изучать побочные поведенческие эффекты такого лечения. (Впрочем, ассоциация между приемом семаглутида и учащением суицидальных мыслей не подтвердилась.)

Генетические исследования все чаще применяют того, чтобы спрогнозировать неблагоприятное воздействие лекарственных препаратов. Группа ученых из Великобритании и Швеции проверила, связаны ли генетические вариации в локусе GLP1R с побочным действием препаратов на психику и кардиометаболические характеристики в различных популяциях. Для анализа они использовали данные UK Biobank (UKB).

Для анализа взаимосвязи авторы изучили все генетические вариации с частотой минорных аллелей менее 1% в локусе GLP1R у белых британцев (408 774 человека), белых континентальных европейцев (50 314), южноазиатов (7 667), представителей смешанного происхождения (10 437) и афро-карибского населения (7 641). Наличие у участником различных психических расстройств и связанных с ними показателей определяли при помощи нескольких опросников; кардиометаболические характеристики оценивались по индексу массы тела (ИМТ) и другим физическим показателям здоровья, а генетические данные были получены из образцов крови.

Во всех группах участников исследователи выявили 17 значимых генетических ассоциаций вариаций гена GLP1R с кардиометаболическими показателями, а именно с ИМТ, диабетом 2 типа, диастолическим артериальным давлением и окружностью талии. Со стороны психических состояний генетическая ассоциация была выявлена для рискованного поведения у белых европейцев и британцев. В группе со множественным происхождением были обнаружены ассоциации с генерализированным тревожным расстройством (GAD), а в афро-карбской — с хронической болью, в то время как у южноазатов ассоциации с психическими расстройствами отсутствовали, что может быть связано с меньшим размером выборки.

Несмотря на обнаруженные ассоциации, доказательств того, что варианты GLP1R имеют общее влияние на кардиометаболические характеристики и состояние психики получено не было. Метаанализ родословной показал последовательное влияние вариаций гена GLP1R на метаболические показатели при различном происхождении, но эффект на психику был противоречивым. Всего семь значимых генетических ассоциаций были связаны с фенотипами психического здоровья, то есть с возможными поведенческими побочными эффектами лечения, но вариации гена GLP1R в этих случаях не влияли на экспрессию, а значит, их эффекты проявляются не через воздействие препарата.

В целом, полученные данные свидетельствуют о том, что варианты GLP1R оказывают постоянные эффекты на кардиометаболические характеристики у групп разного этнического происхождения, но влияние на психологическое здоровье более разнообразно. Авторы считают, что, скорее всего, любые поведенческие изменения вызываются агонистами рецептора глюкагоноподобного пептида 1 не напрямую через ген GLP1R.