Мутации устойчивости рака к терапии разделили по механизмам действия

Важной проблемой при лечении рака остается развитие устойчивости к терапии в результате появления новых мутаций в клетках опухоли. Мутации, связанные с устойчивостью, можно идентифицировать с помощью ретроспективных исследований геномов опухолей, но для выявления причинно-следственных связей нужно много образцов от пациентов, подвергшихся тому или иному лечению. Востребовано создание методики, позволившей бы найти генетические причины устойчивости у конкретного пациента и составить план последующего лечения с применением лекарств второй линии или комбинации препаратов.

Для решения этой задачи авторы работы в Nature Genetics систематически изучили генетические причины возникновения лекарственной устойчивости в клетках различных опухолей. С помощью CRISPR-системы они внесли десятки тысяч вариантов в 11 генов — мишеней лекарственных препаратов или генов из тех же сигнальных путей. Варианты вносили в клетки рака толстого кишечника (HT-29), легкого (H23 и PC9) и саркомы Юинга (MHH-ES-1), которые склонны к формированию лекарственной устойчивости; для их лечения также существует ограниченное число препаратов второй линии. Авторы испытали активность 10 препаратов, уже используемых в клинике или проходящих клинические испытания. Для оценки влияния вариантов на эффект лекарственных препаратов исследователи провели секвенирование РНК единичных клеток.

В результате авторы выделили четыре основные группы вариантов, влияющие на эффективность противораковой терапии. К первой группе они отнесли так называемые каноничные варианты, снижающие эффективность препарата. Примером могут служить изменения в белке-мишени, препятствующие связыванию между лекарством и этой мишенью.

Во вторую группу авторы выделили варианты, приводящие к улучшению роста опухоли при воздействии на нее лекарственного препарата. В таких случаях авторы подчеркивают потенциальную пользу «лекарственных каникул» — краткого планового перерыва в приеме препарата. Это может убить раковые клетки, ставшие зависимыми от препарата. В третью группу вошли так называемые драйверные варианты, которые дают опухоли возможности для роста в обход молекулярных путей, на которые воздействует препарат. Наконец, к четвертой группе они отнесли варианты, повышающие чувствительность раковых клеток к определенной терапии.

К каноничным вариантам относятся MEK1 L115P34 и EGFR S464L, которые находятся в сайтах связывания траметиниба и цетуксимаба. Ко второй группе в основном относятся активирующие мутации в онкогенах сигнального пути MAPK (например, KRAS Q61R/E62G, MEK2 Y134H). В отсутствие траметиниба эти варианты вредят клетке, так как вызывают у них сенесценцию. К драйверным вариантам отнесли AKT1 E17K и PIK3CA E545K/E542K. Некоторые известные варианты, связанные с резистентностью, не были обнаружены в результате этого скрининга. Также авторы описали механизмы устойчивости к ингибиторам PARP и EGFR и предложили альтернативы для терапии после развития устойчивости.

Таким образом, в результате скрининга авторы выявили как известные варианты, связанные с резистентностью, так и новые. Они классифицировали варианты по механизму их действия, а также предложили опции для лечения после развития резистентности.

Клетки рака яичника защищают соседей от химиотерапии с помощью секретируемых компонентов сплайсосом