Мутационные процессы в клетках кожи зависят от популяционной принадлежности

Частота онкологических заболеваний сильно варьирует в зависимости от региона, в котором проводят наблюдения, что отражает генетические различия между популяциями и внешние факторы. Самым показательным примером является рак кожи, затрагивающий кератиноциты, для которого частота встречаемости может варьировать в 140 раз. Риск рака кератиноцитов повышается, если человек много времени подвергается воздействию ультрафиолета (этот параметр зависит от возраста, работы на солнце, привычки загорать или пользоваться солярием), имеет веснушки или низкий уровень пигментации кожи, а также плохо загорает. Локусы риска обнаружены рядом с генами, отвечающими за пигментацию (HERC2, OCA2, MC1R и IRF4); они чаще встречаются у британцев, реже — у жителей Восточной Азии. Уровень солнечной радиации выше в Сингапуре, однако сингапурцы в 17 раз реже болеют этим раком.

В стареющем эпидермисе доноров из Британии содержатся соматические клоны с мутациями в генах TP53, NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3 и FAT1. Те же гены часто мутируют при раках кератиноцитов. Основываясь на этой информации, ученые из Великобритании и Сингапура предположили, что опухоли кожи возникают из этих мутантных клонов.

Чтобы изучить подробнее селекцию клонов, они секвенировали образцы здоровой кожи с век престарелых людей (средний возраст доноров превышал 60 лет) из Великобритании и Сингапура. Всего они обнаружили 13 850 мутаций. Мутационная нагрузка была выше у британских доноров в четыре раза. С помощью специального анализа ученые выделили шесть эталонных мутационных сигнатур: SBS1 и SBS5, связанных со старением, и SBS7 (подтипы a, b, c, d), связанные с УФ-излучением и репарацией. Сигнатуры отличались в зависимости от страны проживания: в Сингапуре часто встречались SBS1 и SBS5, а в Великобритании — SBS7a-d. Тем не менее, если сравнивать число SBS1 и SBS5 мутаций на мм² кожи, то оно было выше у британцев.

Всего была выявлена 561 замена двух нуклеотидов, 388 делеций и 94 инсерции. В коже британцев в 8 раз и чаще встречались замены, чем у сингапурцев. В 85% случаев это были замены CC>TT.

NOTCH1, FAT1, TP53, NOTCH2, NOTCH3, ARID2 и AJUBA несли непропорционально высокое число несинонимичных мутаций. То есть аминокислотные замены в этих генах — драйверы клональной экспансии.

Ученые обнаружили, что в британской популяции больше всего несинонимичных мутаций встречается в гене TP53, а в сингапурской – в генах NOTCH1 и NOTCH2. Мутации в генах NOTCH1 и NOTCH2 менее способны колонизировать кожу британцев, чем ожидалось. Мутантный TP53, вероятно, составляет лучшую конкуренцию, чем мутантные NOTCH1 и NOTCH2, в коже британцев.

Возможно, разница была обусловлена разным клеточным окружением. Согласно этой гипотезе, у сингапурцев в коже больше здоровых клонов и мутации в генах NOTCH1 и NOTCH2 дают большее преимущество в конкуренции против таких «соперников». Чтобы проверить эту гипотезу, ученые определили количество мутантных клеток в коже британцев. Оказалось, что у сингапурцев лишь 50% клеток имеют хотя бы одну аминокислотную замену, в то время как у британцев этот показатель достигает 94%. Также авторы выяснили, что клоны с мутаций в генах NOTCH чаще делились, чем клоны с мутациями в гене TP53.

Чтобы узнать больше о генетическом фоне образцов, авторы генотипировали людей по однонуклеотидным полиморфизмам, ассоциированным с риском развития рака кератиноцитов. Географические группы отличались по 36 локусам риска, которые связаны с пигментацией кожи или иммуносупрессией. Например, полиморфизм rs4778210, который связан с синтезом меланина, чаще присутствует у сингапурцев, а полиморфизм rs2111485, ассоциированный с аутоиммунными заболеваниями, превалирует у англичан.

Таким образом, авторы утверждают, что в коже у жителей Великобритании мутационный ландшафт больше похож на зарождающуюся опухоль, а сам генотип склонен к провоспалительным процессам. В таких условиях клоны с мутациями в генах NOTCH не получают выгоды и становятся менее конкурентоспособными. В то же время их противники с мутациями в гене TP53 получают больше выгоды в таких условиях и распространяются в ткани.

Ультрафиолетовое облучение влияет на эволюцию предраковых клеток лейкемии