Мутация, вызывающая муковисцидоз, также стимулирует рост синегнойной палочки

Муковисцидоз опасен не только из-за скопления слизи в дыхательных путях. Одно из главных осложнений, которое встречается у 70% пациентов, — хроническая инфекция, вызываемая, как правило, синегнойной палочкой Pseudomonas aeruginosa. Искоренить эту инфекцию крайне трудно, и она часто приводит к летальному исходу. Почему же именно синегнойная палочка так активна в пораженных муковисцидозом легких? Команда ученых из Испании и США обнаружила, что ответ кроется в самой причине муковисцидоза. Работа опубликована в прошлом месяце в Science Translational Medicine.

Муковисцидоз вызывают мутации в гене белка CFTR — ионного канала, пропускающего ионы хлора. Из-за дефекта этого белка в слизи, покрывающей дыхательные пути, не хватает жидкости, она становится настолько густой, что реснички эпителия не могут нормально транспортировать ее.

Однако у CFTR есть и другая функция: он служит основой для закрепления нескольких других мембранных белков, в том числе PTEN, дефосфорилирующего фосфатидилинозитолтрифосфат. Этот белок задействован в регуляции гликолиза, митохондриального метаболизма и многих других процессов. Неправильная структура CFTR приводит и к неправильному сворачиванию PTEN, что запускает цепочку событий, помогающих синегнойной палочке. (Авторы работы установили это в 2017 году.)

Теперь исследователи показали, что падение активности PTEN вызывает изменение в метаболизме митохондрий и увеличение генерации активных форм кислорода. Клетка реагирует на это ростом экспрессии гена антиоксиданта IRG1, который в числе прочего ингибирует активность комплекса II дыхательной цепи — сукцинатдегидрогеназы. Это, в свою очередь, приводит к накоплению сукцината.

Клетки эпителия в норме выделяют сукцинат в ответ на инфекцию — то же делают и клетки с дефектом PTEN, но в еще больших количествах. Ученые обнаружили, что сукцинат вызывает окислительный стресс в синегнойных палочках, но, что удивительно, не замедляет, а ускоряет их рост. (При этом на рост Staphylococcus aureus, другого основного патогена, сукцинат не влиял.) Синегнойная палочка метаболизирует сукцинат, а окислительный стресс заставляет ее использовать метаболические пути, генерирующие меньше активных форма кислорода, например глиоксилатный шунт и путь Энтнера — Дудорова. Последний производит субстрат для продукции альгината — отвечающий за это ген AlgD активно экспрессируется при окислительном стрессе. Альгинат образует слизь, покрывающую синегнойную палочку и защищающую ее от всевозможных веществ, с помощью которых организм или врач пытается уничтожить ее. Более того, инфекция не вызывает надлежащего иммунного ответа, блокируя секрецию интерлейкина 1-бета в альвеолярных макрофагах.

Таким образом, мутация гена CFTR не только приводит к муковисцидозу, но и стимулирует рост синегнойной палочки, что значительно усложняет течение болезни.

Эти результаты позволяют предположить, что восстановление взаимодействия между PTEN и CFTR поможет противостоять инфекции P. aeruginosa, даже если другие функции CFTR нарушены. Взаимодействие этих белков восстанавливают препараты для лечения муковисцидоза, доступные в настоящее время, такие как комбинация люмакафтор/ивакафтор. Важно также контролировать уровень сукцината в дыхательных путях.