Мы стареем, потому что наш геном распадается?

Проблема старения волнует человечество уже несколько веков. Как только стало ясно, что человеческий организм состоит из клеток, старение стали связывать с процессами, происходящими в клетках. В 1990 веке вышел обзор, автор которого собрал все существующие на тот момент теории старения. Профессор Вайг подробно рассмотрел одну из них, связывающую старение с соматическими мутациями ДНК.

Соматические мутации приводят к нарушению экспрессии генов. Человеческий геном обладает избыточностью: если ген перестает функционировать, это может быть скомпенсировано работой другого гена. Однако с возрастом соматических мутаций накапливается так много, что избыточность исчерпывается. Тогда и начинают проявляться признаки старения.

Соматические мутации могут быть стохастическими и адаптивными. Основной вклад в старение вносят стохастические изменения. Мутации в клетках возникают под действием различных факторов, и клетка оснащена механизмами для устранения повреждений генома. Однако ошибки репарации или репликации могут привести к закреплению мутаций.

Как доказать, что именно соматические мутации вызывают старение? Для этого надо каким-то образом их выявить. Это непростая задача, так как стохастические мутации гетерогенны в клетках одной ткани. Анализ образца ткани, содержащего множество клеток, даст усредненный результат, не позволяя отследить случайные мутации в каждой клетке. Ян Вайг рассказал об эволюции методов изучения старения на генетическом уровне.

Первые эксперименты были связаны с анализом хромосом в метафазе. Было показано, что у пожилых мужчин часто наблюдается потеря Y-хромосомы в клетках костного мозга. Позже вышла работа, подтверждающая накопление хромосомных аномалий в клетках крови с возрастом. Кроме того, была описана проблема укорачивания теломер.

В 1990-е годы были созданы модельные мыши и дрозофилы для изучения генетики старения. С помощью этих моделей ученые показали, что с возрастом мутации накапливаются во всех органах и тканях. Следующим шагом стал анализ тканей и органов человека. Необходимо было получить полные геномы большого количества клеток, и здесь на помощь ученым пришло секвенирование нового поколения. Однако, как было сказано выше, выявление случайных мутаций в образце тканей затруднено: при анализе данных почти невозможно отличить мутацию в одной клетке от ошибки секвенирования. Полноценный анализ соматических мутаций стал возможен с появлением техник секвенирования единичных клеток. Исследование, проведенное на человеческих образцах и опубликованное в 2019 году, подтверждает результаты, полученные на мышиной модели: с возрастом мутации накапливаются во всех тканях организма. При этом количество мутаций у пожилых людей было гораздо выше, чем ожидалось.

Имеют ли эти мутации функциональную значимость? Было показано, что мутации в геноме в целом накапливаются быстрее, чем в функциональной его части. Вайг считает это косвенным доказательством того, что соматические мутации нарушают нормальную работу клетки. Он представил основные положения одной из своих последних работ. По его мнению, соматические мутации, приводящие к старению и болезням, могут закладываться на стадии эмбрионального развития или происходить из-за так называемых эгоистичных мутаций отдельных клеток взрослого организма.

Ян Вайг также уделил внимание проблеме заболеваний, возникающих из-за соматических мутаций. Он рассказал об исследовании единичных ядер клеток легких курящих и некурящих индивидов. Изначально образцы тканей отбирались у пациентов с подозрением на рак. Курение увеличивало накопление мутаций. При этом некоторые участники потребляли очень большое количество табака, но рак легкого у них не обнаруживался. По мнению Вайга, у этих индивидов хорошо работают механизмы репарации ДНК.

В финале профессор Вайг предложил методы, с помощью которых можно сохранить целостность генома. Отвечая на вопросы слушателей, он рассказал о причинах разной скорости накопления мутаций в различных органах, об особенностях методов, которые используются для изучения генетики старения, и о возможности предсказывать рак по скорости накопления мутаций. Прозвучал и вопрос о том, достигнет ли человек бессмертия, если ему удастся избежать соматических мутаций. По словам Вайга, бессмертие невозможно, но люди могли бы доживать до 115 лет.