Наночастицы смягчают симптомы остеоартроза, перепрограммируя клетки хрящевой ткани

Остеоартроз (остеоартрит, ОА) – многофакторное заболевание, характеризующееся воспалением суставов и дегенерацией хряща, пока не существует терапевтических вмешательств, изменяющих течение заболевания. Противовоспалительные препараты, например, гликокортикоиды, только облегчают симптомы. Прогрессирование остеоартроза вызывается порочным кругом взаимодействий между воспалительным микроокружением и дисфункциональными хондроцитами (клетками хрящевой ткани). Ключевые моменты — провоспалительное переключение хондроцитов и их апоптоз.

Исследователи из Китая предложили нанопрепарат, который разрывает этот порочный круг. Конструкция, которую авторы статьи в Science Advances назвали HKL-GECM@MPNP, содержит нацеленную на митохондрии полимерную наночастицу (MPNP), нагруженную хонокиолом (HKL). Наночастица покрыта мембраной везикул генноинженерных хондроцитов (GECM), которые оверэкспрессировали рецептор интерлейкина-1 типа 2 (IL-1R2).

С дегенерацией хряща ассоциированы повышенные уровни интерлейкина-1β (IL-1β) в микроокружении хондроцитов: связывание IL-1β с рецепторами хондроцитов IL-1 типа 1 (IL-1R1) инициирует «провоспалительное переключение» клеток. А рецепторы типа 2 (IL-1R2) — это «ловушки», которые ингибируют сигналинг интерлейкина 1 и ослабляют воспалительные реакции. (Генная терапия остеоартроза, о которой мы недавно писали, доставляет в клетки сустава именно ген человеческого IL-1Ra.) Хондроциты, в отличие от клеток иммунной системы, экспрессируют IL-1R2 в малом количестве.

Когда HKL-GECM@MPNP сливаются с хондроцитом, IL-1R2 оказываются на плазматической мембране клетки, в результате происходит перепрограммирование за счет блокады IL-1β. После слияния мембран ядро наночастицы доставляет HKL в митохондрии хондроцитов и тем самым восстанавливает в них уровень сиртуина-3 (SIRT3). Это соединение регулирует митохондриальный гомеостаз, старение клетки и пролиферацию. Потеря митохондриального SIRT3 нарушает выработку АТФ, биосинтез хряща, способствует накоплению активных форм кислорода и гибели клеток. Кроме того, митохондриальный дисбаланс способствует воспалительному фенотипу хондроцитов. Таким образом, HKL-GECM@MPNP одновременно воздействует на две терапевтические мишени в одной клетке, а небольшой размер наночастиц облегчает доставку в плотную ткань, лишенную сосудов.

Схема продукции HKL-GECM@MPNP: трансфекция хондроцитов аденовирусом, получение генноинженерных клеток с большим количеством IL-1R2 на мембране и везикул из них и, наконец, одевание мембраной наночастиц с хонокиолом (HKL). HA-BR — конъюгат гиалуроновой кислоты и билирубина, MitP — пептид, нацеленный на митохондрию. Внизу — механизм действия препарата. Credit: Science Advances. 2025. DOI:  10.1126/sciadv.adv4238 | CC BY-NC 4.0

Белковые профили HKL-GECM@MPNP и везикул, полученных из оверэкспрессирующих IL-1R2 хондроцитов, очень сходны, те и другие содержат ключевые белки, участвующие в подавлении воспаления. Кроме того, полимерные наночастицы содержат билирубин, обладающий антиоксидантными свойствами.

Транскриптомный анализ хондроцитов, взятых от пациентов с ОА и обработанных HKL-GECM@MPNP, подтвердил положительные изменения их фенотипа. После этого конструкцию испытали на мышиной модели ОА. Внутрисуставная инъекция HKL-GECM@MPNP мышам с ОА уменьшала воспаление и повреждение хрящевой ткани, снижала болевую реакцию и препятствовала образованию остеофитов.

Более того, наночастицы HKL-GECM@MPNP обращали вспять дегенерацию хряща в эксплантатах, полученных от пациентов с ОА. Очевидно, что суставный хрящ человека намного толще, чем у мыши, поэтому могут возникнуть трудности с доставкой препарата к хондроцитам в его глубине. Однако наночастицы продемонстрировали проникновение на всю толщину эксплантатов (более 800 мкм) после семи дней инкубации.

HKL-GECM@MPNP могут быть рассмотрены в качестве перспективной стратегии лечения ОА. По оценкам авторов, для поддержания терапевтических концентраций достаточно будет одной инъекции в две недели.

Остеоартрит можно отличить от других типов артрита по двум биомаркерам синовиальной жидкости