Нанокапли под действием ультразвука точечно доставляют лекарства в мозг обезьяны

Химиотерапия при онкологических заболеваниях часто приводит к тяжелым побочным эффектам и не всегда дает значимый результат. Одной из ключевых проблем при терапии рака является точечная доставка препарата непосредственно к клеткам опухоли, которая создаст в них максимальную концентрацию действующего вещества и не затронет при этом окружающие ткани.

Идея заключить лекарство оболочку, целостностью которой можно управлять извне, не нова. Например, были попытки доставлять действующее вещество в оболочке из термочувствительных липосом, но обеспечить безопасный и контролируемый нагрев в нужной точке организма оказалось слишком сложно. В новой работе исследователи из Университета Юты использовали ультразвук. Он более управляем — его можно дистанционно сфокусировать на нужной глубине тканей и вскрывать с его помощью нанокапли с действующим веществом.

Нанокапли — полые структуры размером 470–550 нм с оболочкой из полимерных молекул, гидрофильные концы которых обращены наружу, а гидрофобные — внутрь сферы. Внутри нанокапель находится ядро из инертных и чувствительных к ультразвуку перфторуглеродов (PFC), смешанных с гидрофобным лекарственным препаратом. Предположительно, под действием ультразвука перфторуглеродное ядро переходит из жидкого состояние в газообразное, увеличиваясь в объеме и способствуя высвобождению лекарства.

В ранее проведенных исследованиях было показано, что нанокапли с температурой кипения PFC ниже температуры тела слишком нестабильными для доставки лекарств. PFC с более высокими температурами кипения более стабильны, что сводит к минимуму риск спонтанного высвобождения лекарства и развития эмболии. Они более безопасны, но менее эффективно высвобождают лекарство под действием ультразвука.

Вскипание ядра из PFC, согласно наиболее популярной гипотезе, может быть результатом механического или теплового действия ультразвука, что зависит от его частоты. Высокочастотный ультразвук с большей вероятностью оказывает тепловое воздействие и активирует PFC с низкими температурами кипения. А PFC с высокими температурами кипения будут эффективнее высвобождать препарат под действием низкочастотного ультразвука. Авторы определили параметры доставки лекарств из высокотемпературных нанокапель под действием низкочастотного ультразвука.

В исследовании использовались PFC, содержащие нейромодулятор пропофол. Эффективность высвобождения препарата оценивалась количественно по его выходу из нанокапель в органический растворитель. В качестве PFC использовались три вещества: перфторпентан (PFP, 29 °С, размер ядер 543,3 ± 23,7 нм), декафторпентан (DFP, 55 °С, 550,8 ± 91,7 нм) и перфтороктилбромид (PFOB, 142 °С, 473,0 ± 28,4 нм). Ультразвуковой преобразователь позволял воздействовать на нанокапли на низких (300 кГц) и высоких (900 кГц) частотах. Эффективность высвобождения препарата проверялась in vitro и in vivo (на мозге обезьян). Безопасность использования нанокапель (степень их токсичности, воздействие на иммунную систему) оценивалась по результатам анализа крови подопытных макак, которым вводили PFC на протяжении шести недель, имитируя длительное лечение. Универсальность применения разных PFC проверяли, загружая их кетамином и микофенолата мофетилом.

Нанокапли с низкой температурой кипения (PFP) оказались слишком нестабильны: в течение короткого времени они спонтанно увеличивались в размерах. Существует несколько возможных объяснений этого феномена, но ясно одно: их следует использовать сразу же после производства или прилагать дополнительные усилия для стабилизации.

Наиболее эффективно доставляли лекарства нанокапли с ядрами из PFOB при использовании частоты ультразвука 300 кГц, обеспечивающей достаточный фокусный объем для применения даже на таких мишенях, как опухоль в головном мозге.

Исследования in vivo показали минимальное влияние на организм. Было отмечено повышение уровня глюкозы в крови через день после введения нанокапель, но ученые связывают это с особенностями питания животных. Изменение количества лейкоцитов оставалось в пределах нормы. Выведение PFOB из организма производится через ретикулоэндотелиальную систему при помощи макрофагов, период полувыведения — три дня.

Ученые подчеркивают, что механическая природа высвобождения лекарств под действием низкочастотного ультразвука более подходит для медицинских целей (как, например, при проведении диагностики методом МРТ), так как не приводит к нагреванию тканей. Дополнительно снизить риск нагрева можно путем использования более коротких импульсов и сокращенных рабочих циклов. Для определения минимального порога воздействия, достаточного для высвобождения лекарства, можно применять системы обнаружения кавитации.

Доставка лекарств при помощи нанокапель, управляемых низкочастотным ультразвуком, может иметь широкое применение в медицине. Так, в психиатрии для модуляции определенных участков мозга в диагностических целях можно использовать нанокапли с психоактивными препаратами кратковременного действия (пропофол), а препараты длительного действия (кетамин) позволят точечно перестраивать нейронные сети. В онкологии с помощью адресной доставки химиопрепаратов можно снизить дозу вещества, вызывающего тяжелые побочные эффекты. При трансплантации органов управляемая доставка иммунодепрессантов дает возможность локализовать лекарство только в пересаженном органе.

Ультразвук делает более эффективной доставку ингибиторов контрольных точек и доксорубицина в мозг