Нанолипосомы с циклическими динуклеотидами активируют иммунный ответ при злокачественном плевральном выпоте

Злокачественный плевральный выпот (malignant pleural effusion, MPE) — скопление жидкости в плевральной полости, обусловленное метастатическим поражением плевры. Он плохо поддается терапии, отчасти из-за трудностей с доставкой лекарств. В состав плеврального выпота входят опухолевые и иммунные клетки, в том числе миелоидные клетки, которые совместно с противовоспалительными цитокинами подавляют иммунный ответ и способствуют пролиферации злокачественных клеток. Авторы новой работы, опубликованной в Nature Nanotechnology, разработали наполипосомы, нагруженные циклическими динуклеотидами, которые при внутриплевральной доставке активирует сигнальные пути интерферона в макрофагах и дендритных клетках и повышают эффективность противоопухолевой терапии.

Циклические динуклеотиды (такие как циклический гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфат) активируют сигнальный путь STING и выработку интерферона I типа. Ранее было показано, что циклические динуклеотиды усиливают противоопухолевый иммунитет при солидных опухолях. Однако есть сложности с применением динуклеотидов для терапии плеврального выпота. Так, циклические динуклеотиды в свободной форме быстро разрушаются эктонуклеотидпирофосфатазой/фосфодиэстеразой (ENPP1) в плазме крови. Также есть вероятность, что свободные динуклеотиды вызовут апоптоз T-клеток.

Для преодоления этих сложностей авторы работы заключили циклические динуклеотиды в нанолипосомы, покрытые фосфатидилсерином. Такие нанолипосомы обладали хорошей фармакокинетикой при введении в плевральную полость модельных мышей и таргетировали интраплевральные фагоциты.

В липосомы загружали также фосфат кальция, который помогает циклическим динуклеотидам выходить из эндосом в цитоплазму через изменение pH. В цитоплазме циклические динуклеотиды активируют сигнальный путь STING. Для оценки их эффективности против злокачественного плеврального выпота авторы работы вводили нанолипосомы модельным мышам со злокачественным плевральным выпотом и исследовали популяции иммунных клеток с помощью секвенирования РНК единичных клеток.

Ученые показали, что липосомы с циклическими динуклеотидами активируют фагоциты, естественные киллеры и цитотоксические CD8+ T-клетки. Кроме того, они повышают восприимчивость злокачественных клеток к иммунотерапии ингибиторами контрольных точек, поскольку увеличивают уровень экспрессии PD-L1 в них.

Авторы подтвердили, что система работает на человеческих клетках. Нанолипосомы таргетировали дендритные клетки и моноциты/макрофаги в образцах плеврального выпота пациентов. Они также активировали естественные киллеры, макрофаги и CD8+ T-клетки.