Нарушение гематоэнцефалического барьера связано с риском развития шизофрении

Люди с синдромом делеции хромосомы 22q11.2 страдают шизофренией в десятки раз чаще, чем в среднем по популяции. Есть предположение, что это связано с нарушением гематоэнцефалического барьера. Ученые из США показали, что при синдроме делеции хромосомы 22q11.2 барьер становится более проницаемым, и это делает мозг уязвимым для иммунной системы.

Изображение:
Иммунофлуоресцентное окрашивание иммуноглобулина G в мозге мыши с синдромом делеции хромосомы 22q11.2.

Credit:

Jorge Iván Alvarez | Пресс-релиз

При синдроме делеции хромосомы 22q11.2 (22qDS) теряется приблизительно 46 белок-кодирующих генов на одной из копий хромосомы 22. Примерно четверть людей с этим синдромом страдает шизофренией, в десятки раз чаще, чем в среднем по популяции. Среди «потерянных» есть гены, влияющие на гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). До сих пор было неясно, как функционирует ГЭБ при 22qDS. В норме он защищает мозг от активности иммунной системы. Есть предположение, что шизофрения ассоциирована с нейроиммунной дисрегуляцией, и эта дисрегуляция может быть вызвана нарушениями ГЭБ. Ученые из США проанализировали клеточную и мышиную модели, а также результаты вскрытия пациентов с 22qDS в поисках связи между нарушением ГЭБ и шизофренией.

Авторы исследования использовали человеческие индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (HiPSC), полученные от пяти пациентов с 22qDS и шизофренией (22qDS+SZ). HiPSC дифференцировали в монослой эндотелиальных клеток — модель ГЭБ. Ученые измерили электрическое сопротивление монослоя и показали, что его барьерная функция нарушена.

Также изучили мышей с гемизиготной делецией участка хромосомы, гомологичного 22q11.2. В их мозге обнаружили повышенное содержание двух белков крови — иммуноглобулина G и фибриногена, что свидетельствует о нарушении целостности ГЭБ.

Клаудин 5 — важный компонент плотных контактов ГЭБ, а его ген CLDN-5 подвергается делеции при 22qDS, поэтому исследователи проанализировали экспрессию этого гена в монослое 22qDS+SZ. Уровень экспрессии CLDN-5 и содержание белка в эндотелиальных клетках, полученных у людей с 22qDS+SZ, не отличались от клеток здоровых контролей. Однако клаудин 5 в клетках 22qDS+SZ находился не только в местах плотных контактов, но и в других частях клетки, то есть экспрессия была дезорганизованной.

Уровни мРНК и белка клаудина 5 в мозге мышей с 22qDS были заметно ниже, чем у здоровых мышей. Тем не менее, этот дефицит не влиял на ультраструктуру ГЭБ, что соответствует литературным данным.

Экспрессия сосудистых маркеров в клетках монослоя 22qDS+SZ не отличалась от клеток здоровых контролей. С другой стороны, экспрессия провоспалительной молекулы клеточной адгезии ICAM-1 была повышена, что может свидетельствовать об активации иммунной системы. Также моноциты легче проходили через монослой клеток 22qDS+SZ.

У мышей с 22qDS в эндотелиальных клетках ГЭБ тоже была повышена экспрессия ICAM-1. В мозге этих мышей присутствовал в большом количестве глиальный кислый фибриллярный протеин (GFAP) — маркер астроглиоза (аномального увеличения числа астроцитов из-за разрушения близлежащих нейронов). Также в периваскулярных астроцитах была повышена экспрессия интерлейкина 6. Все это свидетельствует о нейровоспалении, вызванном, вероятно, нарушением целостности ГЭБ.

После этого изучили образцы мозга, полученные при аутопсии трех пациентов с 22qDS и трех здоровых контролей. В клетках ГЭБ пациентов с 22qDS уровень экспрессии клаудина 5 был ниже, чем у контролей. Однако утечки белков плазмы обнаружено не было. Экспрессия ICAM-1 в сосудах центральной нервной системы пациентов была повышена, как и интерлейкина 6 в астроцитах. Это признаки нарушения барьерной функции ГЭБ и активации иммунной системы в мозге.

Ранее уже было показано, что у пациентов с шизофренией есть признаки нарушения ГЭБ и потери мозгом иммунной привилегии, например, повышение уровня белков плазмы с центральной нервной системе. Авторы исследования предполагают, что нарушение целостности ГЭБ при 22qDS может быть связано с повышенным риском развития шизофрении.

Источник

Crockett A.M., et al. // Disruption of the blood−brain barrier in 22q11.2 deletion syndrome // Brain, awab055, published April 20, 2021, DOI: 10.1093/brain/awab055

Добавить в избранное

Вам будет интересно