Найден новый биомаркер отторжения почки-трансплантата

Оценить отторжения трансплантированной почки можно по отношению уровней экспрессии цитокинов IL-10 и TNFα в переходных B-клетках. Об этом в Science Translational Medicine рассказали ученые из США и Великобритании.

Параметры, по которым в настоящее время оценивается состояние аллографтной почки, не дают информации о риске отторжения трансплантата в будущем. Для своевременного назначения превентивной терапии и улучшения исхода для реципиента необходимы иммунологические биомаркеры, позволяющие отследить отторжение на ранней стадии. Известно, что в развитии аллоиммунитета участвуют регуляторные B-клетки. Ранее было показано, что активность регуляторных B-клеток можно определить по отношению уровней экспрессии противовоспалительного IL-10 и провоспалительного TNFα в незрелых (переходных) B-клетках, при этом при отторжении аллографтной почки величина IL-10/TNFα падает. В новой статье эта же команда продемонстрировала результаты проспективного обсервационного исследования IL-10/TNFα в качестве раннего предиктора отторжения трансплантата.

На первом этапе ученые оценили клинические исходы для 468 пациентов, получивших донорскую почку в Медицинском центре Питтсбургского университета в 2013–2015 гг. Состояние трансплантата оценивалось по биопсии, взятой в определенные временные точки. В первый год клиническое отторжение, опосредованное T-клетками (TCMR), было обнаружено у 16,9% пациентов; субклиническое — у 18,8%. Если терапия раннего TCMR была успешна, выживаемость трансплантата была не хуже, чем у пациентов без TCMR. При этом позднее TCMR ассоциировалась с высоким риском потери донорской почки.

244 из 468 пациентов передали свои биологические образцы в репозиторий медицинского центра. Дальнейший поиск биомаркера велся по данным этой когорты. Ученые показали, что у пациентов с TCMR значительно снижена частота переходных B-клеток и T1B-клеток в периферической крови. Затем они проанализировали значения IL-10/TNFα в различных подтипах B-клеток — этот показатель отражал преобладание про- или антивоспалительных цитокинов. У пациентов с TCMR отношение IL-10/TNFα в B-клетках в целом, в переходных B-клетках и в переходных B-клетках на стадии T1 (T1B) было значительно ниже, чем у пациентов без отторжения, и оставалось стабильным в течение первого года. Статистический анализ показал, что наибольшей предсказательной силой обладает показатель IL-10/TNFα для T1B-клеток, измеренный на третий месяц после трансплантации.

Отношение IL-10/TNFα как маркер риска TCMR валидировали на независимой когорте из 95 реципиентов. Развитие TCMR в первый год после трансплантации было ассоциировано с пониженным IL-10/TNFα. Дальнейший анализ, учитывающий пациентов из всех когорт, показал, что участники, отнесенные к группе высокого риска отторжения по величине IL-10/TNFα, демонстрировали ухудшение почечной функции в течение 5 лет и сниженную выживаемость трансплантата.

В экспериментах in vitro ученые показали, что блокада TNFα в человеческих B-клетках приводит к повышению IL-10/TNFα и снижению экспрессии провоспалительных цитокинов, в том числе IL-6 и IL-12. Кроме того, ингибирование сигналинга TNFα снижало дифференциацию плазмобластов. При этом для плазмобластов была характерна повышенная экспрессия IL-10.

«Похоже, что баланс между IL-10 и TNFα говорит о настройках вашей иммунной систему: находится ли она в покое или возбуждена и пытается избавиться от трансплантата? Мы надеемся, что восстановить этот баланс можно с помощью блокаторов TNFα», — говорит главный автор работы Дэвид Ротштейн, профессор хирургии, медицины и иммунологии в Питтсбургском университете.