Найден новый путь, регулирующий энергетический баланс и потребление пищи у млекопитающих

За энергетический баланс у млекопитающих отвечают гипоталамические нейроны, экспрессирующие меланокортиновый рецептор 4 (MC4R). Международная группа ученых продемонстрировала, что транскрипционный фактор Orthopedia (Otp) в нейронах, экспрессирующих MC4R, напрямую регулирует транскрипцию MC4R у мышей. Потеря копии Otp или внесение мутации, встречающейся у людей с ожирением, приводили к увеличению потребления пищи и набору веса у мышей на нормальной диете.

Credit:
123rf.com

Энергетический гомеостаз у млекопитающих регулируют нейронные сети в гипоталамусе. Меланокортиновый путь включает нейроны в дугообразном ядре гипоталамуса, которые экспрессируют либо анорексигенный пептид про-опиомеланокортин (POMC), либо орексигенный пептид агути-подобный белок/нейропептид Y (AGRP). Оба типа нейронов проецируются в паравентрикулярное ядро, где они образуют синапсы с нейронами, экспрессирующими меланокортиновый рецептор 4 (MC4R). При насыщении активация сигнального пути MC4R пептидами, производными от POMC, подавляет потребление пищи. Напротив, при голодании AGRP блокирует MC4R, стимулируя потребление пищи. Предыдущие исследования показали, что меланокортиновый путь играет ключевую роль в регуляции аппетита и набора массы тела у человека. Мутации с потерей функции (loss-of-function, LOF) в POMC, MC4R и гене, кодирующем фермент PCSK1, который участвует в обработке POMC, приводят к тяжелому ожирению, начинающемуся в детстве. Напротив, мутации с приобретением функции (gain-of-function), которые способствуют удержанию MC4R на поверхности клетки, защищают от ожирения. Однако регуляция экспрессии MC4R во взрослом мозге до сих пор плохо изучена.

В недавно опубликованном исследовании международная группа ученых проанализировала работу регуляторов транскрипции гена Mc4r в гипоталамусе взрослого организма. Они обнаружили, что транскрипционный фактор Orthopedia (Otp) регулирует транскрипцию Mc4r в нейронах паравентрикулярного ядра мыши. Кроме того, LOF-мутация в гене OTP вызывает ожирение у человека, которое можно лечить с помощью агониста MC4R.

Для выявления транскрипционных регуляторов Mc4r в гипоталамусе ученые получили двойных трансгенных мышей (Mc4r-Cre; Ai14), у которых нейроны, экспрессирующие Mc4r-Cre, были маркированы с использованием Cre-зависимого репортера tdTomato. Авторы использовали гибридизацию in situ (RNAscope) и выявили четыре транскрипционных фактора, которые избирательно экспрессировались в специфических подгруппах нейронов Mc4r-Cre — Dlx5, Foxp2, Onecut2 и Otp. Было также показано, что белок Otp экспрессируется во всех группах нейронов паравентрикулярного ядра, что позволяет предположить, что он является ключевым регулятором транскрипции Mc4r в этой области мозга.

Для изучения физиологической роли Otp в нейронах паравентрикулярного ядра ученые инактивировали Otp при помощи Cre-рекомбиназы. Они показали, что делеция обоих копий Otp приводит к перинатальной летальности. Однако мыши с одной копией Otp были жизнеспособными и плодовитыми, но их масса тела увеличивалась на обычной диете. При переходе на диету с высоким содержанием жиров прирост жировой массы усиливался. Кроме того, мыши с одной копией Otp употребляли значительно больше пищи по сравнению с контрольными. Эти результаты были подтверждены на мышах с редкой миссенс-мутацией в гене Otp, которая была выявлена у ребенка с тяжелым ожирением. Это подчеркивает важность данного механизма для регуляции энергетического баланса не только у мышей, но и у человека.

Дефицит Mc4r и Oxt в нейронах паравентрикулярного ядра гипоталамуса связан с гиперфагическим ожирением. При этом Otp экспрессируется в Mc4r- и Oxt-нейронах, а уровень экспрессии обоих генов снижается при утрате Otp. Чтобы определить молекулярный механизм работы Otp, были получены две линии мышей: с делецией Otp в Mc4r-нейронах (OtpMc4r KO) и с делецией Otp в Oxt-нейронах (OtpOxt KO). Мыши OtpMc4r KO, получавшие стандартную диету, демонстрировали повышение массы тела, при переходе на высокожировую диету такие мыши набирали значительно больше веса за счет увеличения жировой массы, а также демонстрировали снижение толерантности к глюкозе по сравнению с контрольными мышами. В отличие от них, у мышей OtpOxt KO не наблюдалось изменений этих метаболических параметров. Эти результаты указывают на то, что Mc4r-нейроны играют ключевую роль в регуляции энергетического баланса под влиянием Otp.

Последовательность белка OTP консервативна среди млекопитающих, включая мышей и человека. Ранее у детей с тяжелым ожирением уже были выявлены редкие варианты в гене OTP. Для исследования связи таких мутаций с индексом массы тела (ИМТ) ученые провели анализ данных 454 756 участников UK Biobank. Среди них у пяти человек была гетерозиготная предсказанная LOF-мутация в OTP. Четверо из них страдали ожирением (ИМТ >30 кг/м²), что составляет 80% по сравнению с 24% в общей популяции. Эти результаты указывают на то, что потеря функции OTP у человека также может быть причиной ожирения, но нужны исследование на большей выборке.

Авторы также предположили, что причина гиперфагии и ожирения у мышей, экспрессирующих человеческую LOF-мутацию в Otp, по крайней мере частично объясняется снижением MC4R-сигналинга. Сетмеланотид, селективный агонист MC4R, используется при некоторых видах генетически обусловленного ожирения. Препарат снизил вес у мышей с «человеческой мутацией», они меньше ели, у них улучшилась толерантность к глюкозе.

Данная работа показала, что Otp является транскрипционным регулятором Mc4r в нейронах паравентрикулярного ядра гипоталамуса. Нарушение функции Otp у мышей приводит к увеличению потребления пищи и ожирению. Эти результаты могут быть использованы для создания новых подходов к лечению ожирения.

Нейрофиброз вызывает резистентность к инсулину и ожирение

Источник:

Baijie Xu, et al., Orthopedia regulates melanocortin 4 receptor transcription and energy homeostasis. // Science Translational Medicine, 17,eadr6459(2025). DOI: 10.1126/scitranslmed.adr6459

Добавить в избранное