Найден новый регулятор мышечной активности — белок C18ORF25

Физические тренировки включают силовые упражнения и упражнения на выносливость: первые наращивают мышечную массу, вторые делают мышцы выносливее к длительным нагрузкам. Также есть кардиотренировки — для развития метаболической активности мышц.

Разница в физиологическом ответе мышц на эти упражнения начинается на молекулярном уровне, на стадии передачи сигнала. Например, силовые тренировки активируют киназу mTOR, а кардио — транскрипционный фактор PGC-1α.

Ученые из Австралии предположили, что несмотря на эти различия, все типы упражнений имеют общие сигнальные пути, из-за которых тренировки положительно влияют на здоровье человека. Вместе с исследователями из Дании и Польши они проверили свою гипотезу с помощью фосфопротеомики — анализа фосфорилирования белков методами масс-спектрометрии.

Исследовали образцы крови и мышечной ткани у мужчин в возрасте 27 лет до и после тренировки. В общей сложности ученым удалось проанализировать 9096 сайтов фосфорилирования на 2258 белках. Из них 218 белков изменяли свой статус фосфорилирования после всех видов упражнения: авторы работы назвали эту передачу сигнала каноничной. Общими для всех видов нагрузок оказались 420 сайтов фосфорилирования. Интересно, что 14% каноничных сайтов находились в области Z-диска мышечной фибриллы, а анализ киназной активности выявил 16 ферментов, которые обеспечивают фосфорилирование после любых упражнений.

Затем ученые обратили внимание на белок C18ORF25, который участвовал в каноничной передаче сигналов и был ассоциирован с диабетом 2 типа, и выяснили, что серин в положении 67 этого белка фосфорилируется киназой AMPK. Чтобы установить функцию C18ORF25, они нокаутировали его ген в мышах. У таких мышей увеличивалась количество жировой ткани, хотя масса тела оставалась в норме. Мыши с нокаутом C18ORF25 быстрее уставали на беговой дорожке и пробегали дистанцию на 20% меньше нормы. В то же время энергетический метаболизм животных существенно не изменился. Оказалось, что нокаут гена привел к уменьшению удельного сокращения мышцы. Это было связано с нарушением транспорта Ca²⁺ из саркоплазматического ретикулума.

Исследователи решили выяснить, как отключение C18ORF25 связано с динамикой Ca²⁺. Протеомный анализ миоцитов с нокаутом C18ORF25 показал очень низкую активность субъединицы бета у цАМФ-зависимой протеинкиназы (PKA-β). У результате уменьшается количество фосфорилированных сайтов на мишенях киназы. Оказалось, что эта киназа активируется в ответ на стимуляцию мышцы.

Наконец, ученые определили, как фосфорилирование белка С18ORF25 влияет на функцию мышцы. Для этого они ввели мышам с отключенным геном два аденовирусных вектора. В левую лапу доставили белок с блокированным сайтом фосфорилирования (замена серина на аланин), а в правую — белок с имитацией постоянно активного сайта фосфорилирования (замена серина на аспартат). Мышца с постоянно фосфорилированным С18ORF25 сокращалась сильнее и быстрее, однако расслаблялась медленнее. Этот эффект не зависел от свойств мышечных волокон.

Таким образом, С18ORF25 ответственен за регуляцию сокращения мышц, причем независимо от их строения. «Физические упражнения могут быть полезны при хронических заболеваниях (…). Мы надеемся, что понимание того, как эти тренировки работают на молекулярном уровне, позволит разработать новые варианты лечения», — говорится в статье.